肿瘤微环境中的铁过载会诱导CD8+ T细胞发生铁死亡（ferroptosis）并导致其功能失调

《Nature Communications》：Iron overload in the tumor microenvironment induces CD8+ T cell ferroptosis and dysfunction

　　

摘要

尽管癌细胞中的铁稳态机制已经得到了充分研究，但铁在肿瘤微环境（TME）中调节肿瘤与CD8⁺ T细胞之间相互作用的作用仍不明确。在这项研究中，我们比较了由CD8⁺ T细胞构成的不同组织中的铁含量。与癌症患者常见的全身性铁缺乏不同，TME中的铁含量明显高于淋巴液和外周血，这一现象主要归因于肿瘤坏死。然而，这种铁过载的TME对CD8⁺ T细胞有害，会引发它们的铁死亡（ferroptosis）和功能障碍。从机制上看，肿瘤T细胞受体（TCR）的过度激活以及肿瘤产生的铁调素（hepcidin）共同降低了CD8⁺ T细胞中的铁转运蛋白SLC40A1的表达，导致细胞内铁积累并引发铁死亡。通过基因手段恢复SLC40A1的表达或使用铁螯合剂可以抑制CD8⁺ T细胞的铁死亡并恢复其细胞毒性，从而抑制肿瘤生长。最后，为了提高嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）对铁过载TME的适应性，我们对SLC40A1进行过表达改造。这些改造后的细胞能够抵抗TME诱导的铁死亡，并表现出强大的抗肿瘤作用。