《Prostate Cancer and Prostatic Diseases》：Antifibrotic therapy for Lower Urinary Tract Symptoms secondary to Benign Prostatic Hyperplasia
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背景：良性前列腺增生（Benign Prostatic Hyperplasia，BPH）继发下尿路症状（Lower Urinary Tract Symptoms，LUTS/BPH）是一种极为常见的疾病，据估计影响超过50%的50岁以上男性。针对LUTS/BPH
背景：良性前列腺增生（Benign Prostatic Hyperplasia，BPH）继发下尿路症状（Lower Urinary Tract Symptoms，LUTS/BPH）是一种极为常见的疾病，据估计影响超过50%的50岁以上男性。针对LUTS/BPH男性患者，现有多种治疗选择，包括生活方式与行为干预，以及药物或手术治疗。尽管已有多种药物治疗方案，BPH药物治疗领域的创新进展并不显著。
方法：研究人员开展了一项综合性叙述性综述，旨在评估前列腺纤维化作为LUTS/BPH致病因素的作用，并识别可能适用于LUTS/BPH治疗的潜在抗纤维化疗法。研究人员在PubMed和ClinicalTrials.gov中检索与良性前列腺疾病纤维化相关的分子、转化及临床研究。检索关键词包括“良性前列腺增生”“下尿路症状”“前列腺纤维化”“纤维化”“抗纤维化药物”，以及上述术语的组合。
结果：本叙述性综述总结了将抗纤维化治疗作为LUTS/BPH新型治疗策略的理论依据与证据。文章讨论了可用于LUTS/BPH治疗的潜在抗纤维化药物。最后，文章讨论了未来可用于识别前列腺纤维化所致LUTS患者的诊断性研究手段。
结论：新近证据提示，前列腺纤维化参与了LUTS的发生发展。目前尚无抗纤维化疗法应用于临床，因此纤维化继发的LUTS仍处于未被针对性治疗的状态。抗纤维化药物是一类新型药物，有望用于治疗在现有BPH药物基础上仍继续进展的患者。
Introduction
本文围绕良性前列腺增生（Benign Prostatic Hyperplasia，BPH）继发下尿路症状（Lower Urinary Tract Symptoms，LUTS/BPH）的新型药物治疗方向展开综述。文章指出，LUTS/BPH在中老年男性中高度常见，临床表现包括尿频、尿急、夜尿、排尿费力、尿流变细及排空不尽感等，不仅显著损害生活质量，还可能进展为逼尿肌功能恶化、急慢性尿潴留、反复尿路感染及肾功能衰竭等严重后果。现有治疗涵盖行为干预、药物治疗与手术治疗，但药物治疗长期主要围绕传统机制展开，因此作者提出有必要关注前列腺纤维化这一潜在且尚未被充分靶向的病理过程。
Pathophysiology of LUTS/BPH
文章指出，LUTS的病理生理机制具有复杂性与多因素性。BPH在组织学上表现为前列腺尿道周围上皮细胞与基质细胞数量增多。相关机制并不一定仅由细胞增殖增强所致，也可能与细胞死亡减少、组织稳态失衡有关，从而引起总体性细胞增生。雄激素、雌激素、成纤维细胞生长因子（FGF）、角质细胞生长因子（KGF）、转化生长因子-β（TGF-β）及表皮生长因子（EGF）等多种激素和生长因子，均被认为参与了前列腺组织稳态丧失与体积增长。前列腺增生可通过上皮与基质扩增造成机械性尿道梗阻，进而引发膀胱代偿性改变与LUTS。
然而，文章特别强调，前列腺体积与梗阻程度并不总是呈线性相关，这提示除单纯增生之外，还存在其他决定LUTS的重要因素。其中包括前列腺平滑肌功能异常所致的动态尿道阻力升高，以及前列腺纤维化引起的胶原沉积增加。新近证据显示，与年龄相关的纤维化性重塑，尤其发生于前列腺转化区及尿道周围区域，可能是LUTS发生和进展的重要介导因素。现行药物主要针对前列腺增生本身〔5α-还原酶抑制剂（5-ARI）〕和前列腺平滑肌功能障碍〔α受体阻滞剂〕，即便联合治疗优于单药，仍有一部分患者出现临床进展，提示前列腺纤维化可能代表尚未得到处理的病理环节。
Rationale for using antifibrotics to treat LUTS/BPH
本文从组织纤维化的一般生物学机制出发，论证将抗纤维化治疗用于LUTS/BPH的合理性。纤维化是一种主动且受严密调控的生物学过程，其特征包括细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM）蛋白，尤其是Ⅰ型和Ⅲ型胶原的积聚、基质刚度增加以及组织顺应性下降。机制上，纤维化性重塑通常由慢性炎症及异常激活的经典创伤修复通路驱动。感染、衰老、糖尿病或特发性因素均可与慢性炎症相关。TGF-β被视为调控纤维化重塑的关键介质，可促进成纤维细胞活化，并诱导其向高收缩性、产基质的肌成纤维细胞（myofibroblast）表型转换，继而推动ECM沉积。既往研究显示，良性前列腺基质成纤维细胞暴露于TGF-β后可完全分化为肌成纤维细胞，并表达Ⅰ型、Ⅲ型胶原及α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）。此外，白细胞介素-6（IL-6）、IL-1、IL-8和IL-15等促炎细胞因子被认为有助于维持成纤维细胞/肌成纤维细胞活化并促进ECM生成。
文章进一步整合了前临床与临床证据。动物模型显示，在模拟老年男性激素环境的小鼠中，睾酮与雌二醇可诱导下尿路功能障碍（LUTD），并伴随逼尿肌壁胶原含量增加及排尿功能异常；老龄雄鼠也表现出与老年BPH男性相似的LUTD表型，并伴有尿道周围及前列腺叶纤维化增加。临床方面，MTOPS试验部分患者针吸活检的事后分析显示，接受联合治疗后仍发生BPH临床进展者，其前列腺转化区存在更显著的纤维化性改变，表现为波浪状、定向排列胶原增加。REDUCE试验常规活检分析则提示慢性炎症与更高的国际前列腺症状评分（IPSS）、更大前列腺体积及更高急性尿潴留风险相关。另有根治性前列腺切除标本研究表明，LUTS较重男性的尿道周围前列腺组织刚度更高、胶原含量更多。综合来看，这些结果支持前列腺纤维化是老龄男性BPH相关LUTD的重要驱动因素。
Potential antifibrotic treatments for lower urinary tract symptoms secondary to BPH
文章系统梳理了几类可能用于LUTS/BPH的抗纤维化治疗。总体而言，这些候选药物可通过抑制促纤维化信号分子、下调促炎介质或增强ECM周转等途径发挥作用。虽然目前尚无美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于BPH的抗纤维化药物，但已有前临床和转化研究为后续探索提供依据。
Antifibrotic medications approved for fibrotic diseases
吡非尼酮（pirfenidone）已获批用于特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF），其抗纤维化作用主要通过减弱TGF-β信号、抑制成纤维细胞增殖以及下调促纤维化细胞因子和ECM相关基因实现。在慢性前列腺炎/慢性盆底疼痛综合征大鼠模型中，该药可减轻慢性盆腔疼痛，并抑制前列腺炎症及继发性纤维化；在尿道损伤模型中，还可显著减轻纤维性尿道狭窄形成，并降低α-SMA、TGF-β、IL-6和IL-1β表达。此外，在逼尿肌活动低下模型中，吡非尼酮不仅改善排尿功能，也可减轻逼尿肌壁纤维化性重塑。尼达尼布（nintedanib）同样用于IPF治疗，属于细胞内酪氨酸激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子（VEGF）、FGF1-3及血小板源生长因子受体α/β（PDGFRα/β）相关信号，最终降低成纤维细胞活性。文章同时提示，两类药物均存在胃肠道不良反应、肝毒性等安全性问题，因此其在LUTS/BPH中的获益风险比及适宜剂量仍有待明确。
Commonly used urologic medications with antifibrotic potential
文章指出，部分常用泌尿外科药物也具有潜在抗纤维化作用。磷酸二酯酶-5抑制剂〔PDE5抑制剂（PDE5-i）〕如西地那非和他达拉非，现已用于伴发勃起功能障碍患者的LUTS管理，除平滑肌松弛作用外，还可能通过环鸟苷酸（cGMP）介导抑制Ⅰ型胶原生成、抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞分化并促进其凋亡。己酮可可碱（pentoxifylline）作为非特异性环磷酸腺苷-磷酸二酯酶（cAMP-PDE）抑制剂，在佩罗尼病等纤维化疾病中已有应用。动物研究提示，伐地那非与己酮可可碱均可逆转纤维化；而一项双盲随机对照试验显示，己酮可可碱联合坦索罗辛较坦索罗辛联合安慰剂在IPSS、生活质量及最大尿流率（Qmax）改善方面更优，提示其抗纤维化效应可能增强传统药物疗效。
除抑制新生纤维化外，文章还提到降解既有纤维化组织的策略。组织溶胞梭菌胶原酶（Collagenase Clostridium Histolyticum，CCH）可直接降解Ⅰ型和Ⅲ型胶原，虽尚未在前列腺临床应用，但理论上若作用于尿道周围转化区致密胶原，可能降低局部刚度并改善排尿功能。尿道纤维化动物研究亦支持其可减少组织学纤维化和胶原表达。不过，CCH存在局部注射反应、勃起功能障碍、疼痛性勃起甚至严重血肿等风险，其在前列腺应用前需充分界定安全边界。
Systemic agents with antifibrotic potential
沙利度胺（thalidomide）及其类似物来那度胺（lenalidomide）、泊马度胺（pomalidomide）具有免疫调节与抗纤维化双重特性。其机制与调控小脑蛋白（cereblon）及其下游转录因子降解相关，从而影响经典炎症和促纤维化通路。既往研究表明，此类药物在肺、肝、心、肾及皮肤纤维化中可抑制TGF-β信号；在下尿路相关研究中，体外实验显示沙利度胺可抑制良性人前列腺基质成纤维细胞增殖。文章同时指出，这类全身用药不良反应较多，包括血栓、外周水肿、便秘、周围神经病变等，因此若拟用于LUTS/BPH，需进一步优化给药剂量或探索局部给药方式，以减少系统暴露。
Losartan
氯沙坦（losartan）作为血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂，在心、肝、肠及肾脏组织中显示出一定抗纤维化潜力。其相关机制常与血管紧张素Ⅱ上调TGF-β、进而促进纤维化有关。肾脏梗阻模型中，氯沙坦可减少COL-1、α-SMA、波形蛋白（vimentin）等纤维化蛋白表达，并影响肿瘤坏死因子（TNF）通路及TGF-β/SMAD通路。神经源性膀胱模型中，该药还能降低TGF-β1、Ⅲ型胶原及胶原纤维表达，改善膀胱顺应性，并对肾积水和肾功能损害具有保护作用。
在BPH相关研究中，高血压大鼠接受氯沙坦后，前列腺/体重比下降，腺上皮成分减少，前列腺血流改善，IL-6和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）水平下降，且部分效应独立于降压作用。另有研究发现，氯沙坦可诱导前列腺上皮细胞凋亡，并与TGF-β1表达改变相关。不过，文章强调其作用机制在不同组织和模型中并不一致，因此在下尿路中的主导机制仍需进一步厘清。
Veterinary medicines with antifibrotic activity
卤夫酮（halofuginone）是植物生物碱衍生物，在肝、胰腺、食管、小肠和皮肤等多器官中具有较强抗纤维化活性，其作用主要与抑制SMAD3及Ⅰ型胶原表达有关，同时还可选择性抑制T辅助17（Th17）细胞分化及IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-23等下游细胞因子。尿道狭窄动物模型表明，卤夫酮可减少新发和复发性狭窄，抑制胶原沉积并改善尿道形态，提示其可能成为靶向前列腺及尿道周围纤维化的高选择性药物。但该药目前主要限于兽医领域，人用安全性资料缺乏。
Identification of men with prostate fibrosis
文章指出，抗纤维化治疗进入LUTS/BPH临床管理的关键障碍之一是患者表型识别。前列腺纤维化具有异质性，且不同分区在基础组织构成上存在差异。其对LUTS的临床影响不仅取决于胶原总量，更与胶原超微结构、纤维排列、交联程度及组织整体刚度密切相关。组织学仍是评估纤维化的金标准，包括Masson三色染色、天狼星红染色及针对成纤维细胞活化、肌成纤维细胞分化和胶原亚基的免疫组织化学分析。二次谐波成像（Second-Harmonic Generation Imaging，SHG）等能够保留空间结构信息的定量或半定量方法，对于关联组织结构、力学行为与生理功能尤为重要。然而，前列腺活检并非常规LUTS/BPH诊疗流程的一部分，因此临床亟需能够在体表征和量化前列腺纤维化的无创替代手段，以便筛选可能从抗纤维化治疗中获益的患者并监测治疗反应。
Imaging strategies to detect prostate fibrosis
在影像学方面，文章重点讨论了两种具有转化潜力的技术。超声剪切波弹性成像（Shear-Wave Elastography，SWE）可无创反映组织刚度，且便于整合至经直肠超声流程中。已有研究显示，SWE能够区分良恶性前列腺组织，并反映转化区与外周带之间的硬度差异；在BPH患者中，前列腺转化区定量刚度与年龄、前列腺体积、转化区体积及前列腺特异性抗原（PSA）相关。磁共振弹性成像（Magnetic Resonance Elastography，MRE）则具有全腺体覆盖并可与多参数磁共振成像（MRI）整合的优势。现有工作已证明前列腺MRE在模型与临床条件下具有一定可行性。作者认为，无论是SWE还是MRE，均有望用于识别转化区刚度增加的BPH患者，并作为预测抗纤维化治疗反应或评估疗效的工具。
Other potential future targets to prevent prostate fibrosis: Anti-inflammatory medications
文章最后提出，抗炎治疗也可能成为预防前列腺纤维化的重要方向。其理论基础在于前列腺纤维化常与慢性炎症并存，而具有免疫调节作用的药物能够同时干预炎症与促纤维化通路。既往研究显示，伴慢性炎症浸润的患者往往具有更大的前列腺体积，并更易出现BPH临床进展和急性尿潴留。另有转化研究发现，自身免疫性疾病患者LUTS/BPH发生率更高，且巨噬细胞来源TNF可刺激前列腺成纤维细胞增殖，阻断TNF则可减轻前列腺上皮增生。这些结果提示，抗炎药物除可能缓解LUTS/BPH外，也有望阻断前列腺纤维化形成。
Conclusion and future directions
总体而言，本文认为下尿路症状传统上主要归因于前列腺增生与平滑肌功能障碍，而现有5α-还原酶抑制剂和α受体阻滞剂分别有效靶向这两个方面。然而，部分患者在最大化药物联合治疗后仍持续进展，提示仍有未被覆盖的病理机制。越来越多的证据支持前列腺纤维化参与LUTS/BPH的发生发展，而这一过程目前尚无获批药物直接干预，因此构成了具有前景的新型治疗靶点。文章认为，吡非尼酮、来那度胺等抗纤维化药物已在其他疾病中获得应用，为LUTS/BPH治疗提供了可借鉴基础，但仍需进一步研究其疗效、最佳剂量、给药途径以及耐受性，方能推动其临床转化。
