基于脂质纳米颗粒的αHTRA1 mRNA 通过抑制 HTRA1/HIF-1 信号通路，改善胰腺导管腺癌的氧化还原微环境

《Bioconjugate Chemistry》：Lipid Nanoparticle-Based αHTRA1 mRNA Improves Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Redox Microenvironment by Suppressing HTRA1/HIF?1 Signaling

Xinya Zhao|Xufeng Tao|Hong Xiang|Xin Kong|Xiaonan Zhang|Yu Wu|Fangyue Guo|Deshi Dong

中国大连医科大学第一附属医院药学系，大连 116011

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种恶性程度极高的肿瘤，预后较差，目前缺乏有效的治疗手段。在免疫疗法领域，基于信使RNA（mRNA）的药物，尤其是mRNA疫苗，近年来展现出巨大潜力。先前的研究发现，高温需求蛋白A1（HTRA1）在PDAC中表达上调，是疾病进展的关键因素。基于这一重要发现，我们开发了一种基于脂质纳米颗粒（LNP）的mRNA药物，利用LNP的高效递送能力实现针对HTRA1的抗体在体内的精准递送，从而直接抑制肿瘤细胞中HTRA1的表达。作为递送载体，LNP不仅提高了mRNA的稳定性和生物利用度，还增强了其在肿瘤组织中的富集和释放效率。本研究表明，抗HTRA1（αHTRA1）mRNA能够有效抑制PDAC细胞的恶性表型。此外，我们建立了C57BL/6野生型（WT）和LSL-KrasG12D/+; Pdx1-Cre（KC）小鼠胰腺类器官模型，实验结果表明，该药物通过抑制缺氧诱导因子-1（HIF-1）信号通路，改善了肿瘤微环境，并能有效抑制PDAC的进展。本研究设计和合成的基于LNP的mRNA药物对PDAC具有良好的治疗潜力，为PDAC的靶向治疗提供了新的潜在药物。