《Free Radical Biology and Medicine》：NRF2 Coordinates Ferroptosis and Disulfidptosis in Dermal Papilla Cells via Redox Metabolic Reprogramming in Androgenetic Alopecia
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毛晓文|周文文|安伟毅|张洁志|陈洪林|孙芒|赵恒光中国重庆医科大学第二附属医院皮肤科与美容医学中心，重庆400010摘要真皮乳头细胞（DPCs）的功能障碍是雄激素性脱发（AGA）的核心特征，其中氧化失衡起着关键作用。核因子红细胞2相关因子2（NRF2）是细胞氧化还原稳态的主要调
毛晓文|周文文|安伟毅|张洁志|陈洪林|孙芒|赵恒光
中国重庆医科大学第二附属医院皮肤科与美容医学中心，重庆400010
摘要
真皮乳头细胞（DPCs）的功能障碍是雄激素性脱发（AGA）的核心特征，其中氧化失衡起着关键作用。核因子红细胞2相关因子2（NRF2）是细胞氧化还原稳态的主要调节因子；然而，其在AGA中的作用仍不清楚。在这里，我们使用原代DPCs、毛囊类器官和二氢睾酮（DHT）诱导的小鼠模型发现，在AGA相关条件下NRF2显著下调。机制上，我们的数据表明NRF2活性降低与DPCs中的两种不同的细胞死亡相关过程有关：铁死亡（ferroptosis）和二硫键死亡（disulfidptosis）。通过二甲基富马酸（DMF）药理激活NRF2，结合分子和代谢分析，表明NRF2信号传导受损与SLC7A11–GSH–GPX4轴的抑制、脂质过氧化增加以及铁死亡相关损伤有关。同时，NRF2活性降低与戊糖磷酸途径（PPP）活性受损、NADPH耗竭、二硫键应激、细胞骨架破坏以及与二硫键死亡一致的特征有关。通过二甲基富马酸（DMF）药理激活NRF2可以有效减轻铁死亡和二硫键死亡，恢复AGA模型中的毛囊结构并促进头发生长。总体而言，我们的发现表明NRF2是将氧化还原代谢与DPCs中的铁死亡和二硫键死亡联系起来的关键调节因子，并强调了NRF2激活作为AGA潜在治疗策略的重要性。
引言
AGA是最常见的脱发类型，给全球数百万人带来了巨大的外观和心理负担。其发病机制的核心是DPCs的进行性功能障碍。这些特化的间充质细胞对于协调毛囊生长周期和维持毛囊完整性至关重要1, 2, 3。病理上，这种DPC功能障碍表现为毛囊微型化，导致特征性的头发稀疏模式4, 5。尽管雄激素（尤其是DHT）的作用已经得到充分证实，但越来越多的证据表明氧化应激是AGA中DPC损伤的关键驱动因素6, 7, 8。氧化应激会损害细胞成分，破坏信号通路，并最终导致受影响毛囊的退行性变化(9)。
NRF2是细胞抗氧化防御系统的主要转录调节因子10, 11。在基础条件下，NRF2被隔离在细胞质中；然而，氧化应激会触发其稳定、核转位以及随后含有抗氧化反应元件（AREs）的基因的激活。这些基因编码了一组对抵抗氧化应激和维持氧化还原稳态至关重要的细胞保护酶(12)。尽管NRF2已被确定为多种病理情况下抗氧化反应的主要调节因子，但其在AGA发病机制中的具体功能和调控机制仍不明确。因此，了解这一核心抗氧化途径在AGA中如何失调及其对DPC存活的影响至关重要。
新兴研究表明，在多种病理情况下，除了凋亡之外，受调控的细胞死亡途径也具有重要意义(13)。铁死亡是一种依赖铁的细胞死亡形式，其特征是致命的脂质过氧化，已被发现与多种皮肤病有关14, 15, 16。最近，二硫键死亡被确定为一种由异常二硫键积累、肌动蛋白细胞骨架崩溃和葡萄糖代谢途径（如PPP）失调驱动的独特细胞死亡方式17, 18。然而，这些新的细胞死亡机制在AGA期间DPC功能障碍中的潜在作用，以及它们是否通过像NRF2这样的共同途径相互关联或共同调控，仍有待探索。
基于这些先前的发现，我们假设DHT可能会下调NRF2的表达，从而促进铁死亡和二硫键死亡相关的应激反应，最终导致AGA中的DPC功能障碍。本研究使用原代DPCs、毛囊类器官和DHT诱导的小鼠模型，旨在探讨NRF2调控网络在这些过程中的作用，并主要通过药理激活NRF2来评估其与AGA发病机制中这两种细胞死亡程序的关联。
章节摘录
雄激素作用导致毛囊中NRF2水平下降和头发生长受损
为了研究AGA中的NRF2失调，我们建立了涵盖原代细胞、3D类器官和小鼠的多形式模型。通过顺序使用Dispase II和II型胶原酶消化、显微解剖和密度梯度离心，从4周龄雄性C57BL/6J小鼠的背部皮肤中分离出原代DPCs（图1A）。免疫荧光证实这些细胞高表达间充质标记物LEF1、Versican和Vimentin（图S1A），验证了所获得的细胞是纯化的DPCs。
讨论
本研究确定NRF2信号传导降低是与AGA相关的显著分子改变，并支持NRF2在维持DPC存活中的作用。在原代DPC培养物、毛囊类器官和DHT诱导的小鼠模型中，AGA相关条件下NRF2表达降低伴随着DPC功能障碍、毛囊微型化和头发生长受损，这支持NRF2在维持毛囊完整性方面的潜在上游作用
方法
动物：所有动物实验方案均获得了重庆医科大学第二附属医院机构动物护理和使用委员会（IACUC）的批准（批准编号IACUC-SAHCQMU-2025-0129）。雄性C57BL/6小鼠（4周和8周龄）和雄性BALB/c裸鼠（8周龄）从江苏华创新诺医药科技有限公司购买[许可证编号SCXK(Su)2025-0012]。动物被饲养在特定的无病原体（SPF）屏障设施中，密度为
CRediT作者贡献声明
孙芒：可视化、验证、方法学、资金获取。陈洪林：可视化、验证。张洁志：监督、资源、项目管理。安伟毅：验证、资源、项目管理、研究。周文文：验证、监督、资源、方法学、研究。毛晓文：写作——审稿与编辑、写作——初稿、可视化、验证、监督、软件、资源、项目管理、方法学、格式化
数据可用性声明
支持本研究发现的数据可在本文的补充材料中找到。
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资助
国家自然科学基金（编号82473555、82173440、82304058）、重庆市自然科学基金（cstc2021jcyj-msxmX0955）、重庆市博士后科学基金（CSTB2023NSCQ-BHX0049）
利益冲突声明
作者声明没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。
