Science Advances：参与胆固醇运输的酶提示了癌症新疗法

　　

尽管许多成年人在努力降低胆固醇水平，但某些肿瘤对这种代谢物有着疯狂的胃口。一些肿瘤细胞会尽可能多地获取胆固醇，使其生长速度远超正常细胞。

当抑癌基因TP53发生突变时，癌细胞会产生过量的胆固醇。以胆固醇代谢为靶点已成为一种极具前景的治疗方法。尽管他汀类胆固醇合成抑制剂已初显成效，但常因耐药性的产生而大打折扣。

Sanford Burnham Prebys医学研究所等机构的研究人员近日对协助细胞内胆固醇运输的酶类有了新的认识。若没有这些酶的协助，胆固醇运输就会陷入拥堵，进而无法为肿瘤生长提供能量。

他们于5月22日在《Science Advances》杂志上发表了最新的研究成果。

第一作者、Sanford Burnham Prebys医学研究所的Ryan Loughran博士表示：“这项工作的主要目标之一是为携带TP53突变的乳腺癌寻找新的治疗方案。我们意识到靶向调控胆固醇运输的酶是一个真正的机会，特别是因为癌细胞对这一过程的依赖程度远高于正常细胞。”

这项研究聚焦于难以治疗的乳腺癌类型，其中超过84%的三阴性乳腺癌和四分之三的HER2阳性乳腺癌中都存在TP53突变。

研究人员将目光投向了磷酸肌醇及其激酶。此前的研究已证实，脂质酶家族的一个分支，磷脂酰肌醇-5-磷酸4-激酶（PI5P4K），对小鼠体内携带TP53突变的肿瘤生长至关重要。他们推测，这种作用与该酶在细胞中重新定位胆固醇的功能有关。

通讯作者、Sanford Burnham Prebys医学研究所的副教授Brooke Emerling博士表示：“正常情况下，当小鼠失去作为基因组守护者的TP53基因时，它们会在四到八个月内死于癌症。”

“不过，当你删除这些激酶时，这些动物100%受到保护，永远不会形成肿瘤。结果表明，胆固醇正是这幅拼图中缺失的一块。”

通过在小鼠和人类癌细胞中开展实验，研究人员发现PI5P4K影响了细胞内运输胆固醇的细胞器的运动和行为。在携带TP53突变且存在PI5P4K的癌细胞中，富含胆固醇的溶酶体被发现位于细胞外膜附近。而缺乏PI5P4K时，溶酶体则留在细胞内部，靠近细胞核。

位置对溶酶体运输胆固醇至关重要。当位于细胞边缘附近时，溶酶体及其所载货物便与细胞膜周围的许多受体蛋白、酶和信号分子相邻。其中包括雷帕霉素复合物1（mTORC1）的机制靶点，一种调控细胞生长但在癌症中会失控的酶。

“当溶酶体的定位偏向细胞核时，mTORC1的激活就会受到抑制，” Loughran说。“这与我们之前的研究直接相关，我们发现这些激酶的缺失会在癌细胞中引发类似饥饿的状态。”

“当PI5P4K缺失时，溶酶体胆固醇与mTORC1之间的关联就会中断，这有点像两艘船在夜色中擦肩而过。”

在缺乏PI5P4K的情况下，溶酶体的位置发生变化，减少了与mTORC1的相互作用，并阻止了它发送与肿瘤生长相关的信号。

“mTOR通路激活是驱动肿瘤发生的真正原因，因此mTOR是癌症药物开发的一个重要靶点，” Emerling说。“如果我们能够通过阻断对胆固醇的感知来靶向侵袭性癌症中的mTOR活性，那将是一种极具前景的治疗策略。”

此前有研究探讨了他汀类药物用作抗癌药物的可能性，因为它们作为高胆固醇患者的治疗药物具有安全性。但目前的研究表明，肿瘤最终会对他汀类药物产生耐药性，但仍需进一步研究。

“对我们来说，重要的是找到其他方法来更全面地切断癌细胞获取胆固醇的途径，以阻止它们的生长，” Loughran说。