Nature子刊：EXO1的过表达会导致基因组不稳定和DNA损伤

　　

DNA修复基因通常被认为是抑癌基因，它们会合成蛋白质，以保护和修复细胞中的DNA。如果它们停止发挥作用，患癌风险就会增加。

不过，好事也有过头的时候。宾夕法尼亚州立大学医学院的研究人员发现，当细胞过度表达EXO1基因时，它反而会降解本应修复的DNA。

这项研究成果发表在《Nature Communications》杂志上，确定EXO1活性增加是基因组不稳定性的机制之一。

研究人员发现，在20%至30%的乳腺癌和卵巢癌，以及黑色素瘤、睾丸癌、宫颈癌和胆管癌中，EXO1基因呈过表达状态。

EXO1蛋白水平较高的肿瘤细胞表现出的特征与携带BRCA突变的细胞相似。这意味着，这些肿瘤细胞的行为就像BRCA突变细胞一样，包括它们对化疗和其他药物的应答。

通讯作者、宾夕法尼亚州立大学医学院的George-Lucian Moldovan教授表示：“EXO1虽不能预测癌症风险，但它有望作为一种生物标志物，协助预测哪些患者更有可能对特定化疗方案产生应答，从而推动个性化的治疗。”

在这项研究中，研究团队分析了癌症基因组图谱（TCGA），以寻找肿瘤样本中EXO1的变化。他们发现，EXO1在一些肿瘤中过量表达，包括乳腺癌、皮肤癌、肝癌和宫颈癌，这与之前的研究结果一致。具体来说，高水平的EXO1与基底样乳腺癌相关。

研究人员利用人类癌细胞系开展了研究。他们在细胞中过表达EXO1基因，以观察过量表达如何影响细胞的DNA。

他们还过表达了EXO1基因的失活版本，这意味着虽然蛋白质存在，但不与其他细胞相互作用，以证实观察到的DNA损伤是由蛋白质活性引起的。

在正常细胞中，EXO1蛋白就像一把分子剪刀，负责修剪和修复受损的DNA。当细胞中EXO1过量时，研究人员发现它开始切割本不该切割的东西。

他们观察到，EXO1主要通过两种方式破坏新合成DNA的稳定性——扩大单链DNA缺口和降解反向复制叉。Moldovan解释说，这两个过程都会破坏DNA，导致局部DNA序列的丢失。

第一作者Alexandra Nusawardhana表示：“无论通过哪种途径，EXO1的过表达都会导致DNA中产生并积累有害的损伤，例如双链断裂，我们认为正是这一点使得肿瘤对化疗更敏感并增加细胞死亡。”

通常情况下，BRCA基因会产生保护这些基因组结构的蛋白质；当BRCA基因发生突变时，细胞在复制过程中便无法保护其DNA，这最终会导致癌症的发展。

然而，在这项研究中，高水平的EXO1蛋白绕过了BRCA的防御，即使在BRCA功能完好的细胞中也是如此。研究人员发现，EXO1与另一种名为MRE11的蛋白质协同作用，扩大DNA缺口并造成危险的断裂。

“从机制上讲，这种过表达与BRCA通路缺失的作用完全相同，”Moldovan谈道。但他解释说，与BRCA突变不同的是，EXO1过表达并非遗传性的，也不知道它是否会导致癌症。

由于两者行为相似，研究人员想了解过表达EXO1的肿瘤细胞是否也会像BRCA突变的肿瘤那样对癌症治疗产生应答。他们测试了过表达EXO1的肿瘤对奥拉帕尼（olaparib）的应答，这种药物通过靶向细胞修复系统来治疗BRCA突变的癌症。结果显示，肿瘤对这种药物非常敏感。

这一发现表明，那些过表达EXO1但未携带BRCA突变的肿瘤，也可能从靶向细胞修复系统的治疗中获益。他们还发现，过表达EXO1的肿瘤对顺铂有应答，这表明低剂量的顺铂或许能在减少副作用的同时达到相同的肿瘤缩小效果。

Moldovan指出，由于EXO1过表达在各类肿瘤中比BRCA突变更常见，因此它有望成为一种有用的生物标志物，以确定个性化的治疗方案。

“我们不应该根据肿瘤源于何种组织来进行治疗，而应该基于肿瘤内存在的基因突变图谱，”Moldovan说。“这将带来高效率的治疗。这正是癌症治疗的未来。”

研究团队计划继续开展这一研究，最终目标是在过表达EXO1的癌症患者中进行临床试验。