冷休克结构域蛋白E1（CSDE1）功能的丧失会提高白细胞介素-6（IL-6）的信使RNA（mRNA）稳定性，并促进子宫内膜癌细胞的恶性转化

《Cell Communication and Signaling》：Loss of cold shock domain-containing protein E1 (CSDE1) function enhances mRNA stability of interleukin-6 and promotes malignant transformation in endometrial cancer cells

　　

摘要

背景

RNA结合蛋白（RBPs）是转录后基因调控中不可或缺的效应因子，并且越来越被认为是致癌信号通路的关键调节因子。含有冷休克结构域的蛋白质E1（CSDE1）在多种恶性肿瘤中被发现存在失调或突变；然而，其在子宫内膜癌（EC）进展中的功能意义及其作用机制仍不甚清楚。

方法

通过分析癌症基因组图谱（TCGA）的生物信息学数据，研究了CSDE1在EC中的表达和突变情况。利用CRISPR/Cas9技术建立了缺乏CSDE1的EC细胞系。通过标准的功能实验评估了其对细胞增殖、迁移、侵袭以及上皮-间质转化（EMT）的影响。为了识别下游靶标，将转录组分析与RNA-蛋白质相互作用检测和mRNA稳定性分析相结合。最后，通过shRNA介导的IL-6沉默以及使用IL-6拮抗剂Siltuximab进行药理学抑制来开展功能恢复实验。

结果

与正常对照组相比，CSDE1在EC组织中频繁发生突变且表达显著下调。CSDE1的缺失显著加速了EC细胞的增殖、迁移、侵袭以及EMT相关表型的获得。转录组分析表明，IL-6是CSDE1缺失后显著上调的下游靶标。从机制上看，CSDE1直接结合IL-6 mRNA并抑制其稳定性，从而限制IL-6的表达。值得注意的是，无论是通过基因沉默还是使用Siltuximab药理学阻断IL-6信号通路，都能有效消除CSDE1缺失所诱导的恶性表型。

结论

这些发现表明CSDE1是EC中的一个新型肿瘤抑制因子，并揭示了一个此前未被认识的转录后CSDE1–IL-6调控轴。通过将RBP介导的mRNA稳定性与致癌炎症信号通路联系起来，本研究为EC进展的分子机制提供了重要见解。此外，我们确定了IL-6信号通路是一个重要的治疗靶点，可以利用这一机制来治疗缺乏CSDE1的EC。