NR5A2调控肝脏中关键昼夜节律代谢基因的基因表达及染色质相互作用

《Cellular and Molecular Life Sciences》：NR5A2 controls gene expression and chromatin contacts of essential circadian metabolic genes in the liver

摘要

基因表达的昼夜节律调控依赖于核心生物钟成分、组织特异性转录因子以及表观遗传机制的协同作用，其中包括动态的增强子-启动子相互作用。尽管在肝脏中已经观察到了染色质环化的现象，但介导这些时间依赖性相互作用的转录因子仍不明确。在本研究中，我们发现核受体NR5A2是小鼠肝脏中昼夜增强子-启动子通讯的关键调节因子。研究表明，NR5A2蛋白水平在24小时周期内波动，在时间点Zeitgeber time 0 (ZT0)附近达到峰值。全基因组分析显示，NR5A2优先结合富含H3K27ac的增强子区域，其中许多增强子与代谢基因的启动子发生染色质环化。高分辨率的4C-seq分析表明，Elovl5和Ppp1r3c的启动子以时间依赖的方式与NR5A2及富含H3K27ac的增强子动态相互作用，在ZT0时相互作用最强，在ZT12时接触减少。体内抑制NR5A2会导致肝脏糖原和胆固醇积累的变化，减弱包括Ppp1r3c、Cyp8b1和Elovl5在内的昼夜代谢基因的节律性表达，并破坏Elovl5位点上的增强子-启动子接触频率。综上所述，我们的发现提供了体内证据，证明NR5A2通过调节增强子-启动子的染色质相互作用来整合昼夜节律调控和代谢调控，从而影响肝脏基因的节律性表达。