《GeroScience》：Molecular predictors of incident frailty: a systematic review and critical appraisal of longitudinal evidence
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衰弱是一种累及多系统的综合征，可显著降低患者生活质量。当前临床管理策略多为被动应对，导致干预效果往往欠佳。识别衰弱发生的预测因子对转变这一现状至关重要。研究人员于2023年10月在PubMed、Scopus及Web of Science数据库中开展系统评价，共
衰弱是一种累及多系统的综合征，可显著降低患者生活质量。当前临床管理策略多为被动应对，导致干预效果往往欠佳。识别衰弱发生的预测因子对转变这一现状至关重要。研究人员于2023年10月在PubMed、Scopus及Web of Science数据库中开展系统评价，共纳入45项纵向研究，分析了人体生物体液中的生物标志物与广泛公认的衰弱评估工具之间的关联。研究共识别出80种候选生物标志物，其中20种在多项研究中被重复探讨。值得注意的是，在经调整分析的重复研究中仅有一种生物标志物显示出大体一致的方向性，但整体证据确定性仍有限。尽管研究结果提示衰弱分子预测因子的探索已取得一定进展，但可靠的生物标志物组合仍未明确，主要受限于若干方法学缺陷。尽管如此，衰弱评估在临床场景中已展现出巨大潜力，值得进一步将现有评估工具与生物标志物相结合。本系统评价强调了生物标志物发现的未开发潜力，同时指出了当前衰弱预测领域的不足，并为改进未来研究的设计与可重复性提供了方向。
引言
衰弱是一种复杂的多因素综合征，其病理生理学机制尚未完全阐明。目前衰弱已被公认为一种独立的重要疾病状态，特征是对外部应激源的易感性升高，这种易感性源于内在生物学改变、合并症或衰老过程，导致生理储备下降、稳态维持能力降低及多系统失调。尽管衰弱发生率与衰老密切相关，但证据表明衰弱更准确地反映了生物衰老而非实际年龄增长。衰弱等级间可发生转换，但一旦达到特定阈值，恢复到基线状态极具挑战。尽管衰弱的概念框架仍存在争议，但其作为不良健康结局的关键预测因子已得到广泛认可，这些不良结局包括住院、发病、失能及死亡。上述发现推动了延缓或减轻衰弱影响的干预措施的发展与实施，同时也催生了对精准筛查与早期识别工具的迫切需求。当前多数策略聚焦于延缓衰弱进展而非预防其发生，若能识别新型分子靶点或生物标志物从而在临床表现出现前预测衰弱发生，有望实现衰弱照护模式的转变。这一策略在概念上具有吸引力，但目前仍主要处于假设阶段。若得以实现，将推动主动管理模式的建立，最终有助于减轻衰弱给患者及医疗系统带来的沉重负担。这种经济与社会影响在高危人群（如手术患者）中尤为显著，衰弱与围手术期死亡率、术后并发症、30天内再入院率升高以及出院后回归家庭或恢复独立生活的可能性降低密切相关。然而，目前尚无经过验证的可用于预测衰弱发生的分子生物标志物。基于此，研究人员旨在通过系统评价与综合现有证据，明确非常规分子生物标志物与衰弱发生风险之间的关联，以期识别潜在的早期预测因子，为临床预防策略提供依据。
方法
本研究为定性系统评价，依据《系统评价与Meta分析优先报告条目》（PRISMA）2020声明进行设计与报告，研究方案未预先注册。检索流程与文献筛选详见PRISMA流程图。研究人员于2023年10月3日在PubMed、Scopus及Web of Science（所有子库）中开展系统检索，检索时限均为建库至检索日期。检索由第一作者主导，通过结合医学主题词（MeSH）、检索词与关键词，并根据数据库特点调整检索策略，排除 sarcopenia（肌肉减少症）、paediatric（儿科）及 cachexia（恶病质）相关研究。检索限定为人类研究，仅纳入英文文献，排除未发表的会议摘要、学位论文、评论、无数据分析的信件及社论，同时通过参考文献追溯补充相关文献。
纳入标准限定为分析生物体液生物标志物与人类衰弱关联的纵向研究，研究对象年龄≥18岁，采用广泛公认的衰弱识别工具（如Fried衰弱表型（FP））进行评估。排除临床前研究（动物与体外实验）、组织样本生物标志物研究、单纯影像学技术研究、将衰弱作为混杂因素的研究，以及使用单一指标或非公认衰弱评估工具的研究。全文筛选阶段仅纳入分析非常规实验室检测项目的研究，以聚焦于具有潜在额外预测价值的新型分子标志物，避免常规指标反映的广泛合并症负担干扰对衰弱特异性标志物的识别。同时要求基线与随访时均进行衰弱评估，本研究将衰弱发生定义为基线非衰弱或衰弱前期人群在随访时转变为衰弱状态，单纯从非衰弱转为衰弱前期不被视为结局事件。
数据提取由研究人员制定统一策略并执行，不确定判断通过与团队讨论达成共识。提取内容包括第一作者、发表年份、研究国家、队列设置、排除标准、研究人群规模、基线与随访时的衰弱分组、参与者性别与年龄、衰弱评估工具及临界值、生物样本类型与采集条件、检测方法及定性结果。所有纳入研究均由同一研究人员二次核查以确保准确性。鉴于生物标志物、衰弱评估工具及统计分析策略存在高度异质性，研究采用叙述性综合方法，按生物学通路与生物标志物类型分组，比较各研究间关联的方向、一致性及稳健性，未进行效应量的定量合并。
质量评价采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）进行，该量表包含选择（4个条目）、可比性（1个条目）及结局/暴露（3个条目）三类共8个参数，总分最高9分。可比性条目中，调整多个混杂因素得2分，调整单个混杂因素得1分，未调整得0分。队列随访充分性条目设定失访率≤20%为可接受。研究人员未因质量排除任何文献，但分析重点聚焦于进行了混杂因素调整的研究。
结果
文献检索初检共获得8469篇文献，去重后剩余3594篇，经标题与摘要筛选后获得84篇全文评估文献，并通过参考文献追溯补充38篇，最终纳入45篇符合标准的文献。
纳入研究覆盖全球多个地区，包括亚洲、澳大利亚、美国及欧洲，共涉及45个已建立的成熟队列。随访周期差异较大，58%的研究仅报告理论随访时间点，40%报告平均或中位随访时间，最长理论随访期为9年，73%的研究随访期≤5年。绝大多数研究初始样本量>300例，仅3项研究初始样本量<300例，38项研究纵向分析时样本量仍>300例。队列设置以社区居住人群为主，少数为特定疾病人群（如HIV感染者、抑郁症患者、长期照护机构居住者）。多数研究针对老年人群（≥65岁），5项为混合年龄队列（含中老年），1项仅纳入中年人群。性别分布上，16项研究仅纳入单一性别，其余为男女混合，女性占比12.7%~66.8%。10项研究报告了种族信息，多为白人为主的人群。
衰弱评估工具使用差异显著：35项研究采用FP或其改良版，7项采用Rockwood衰弱指数（FI）或其变体，4项采用FRAIL量表，2项采用改良骨质疏松性骨折研究（SOF）指数评分，1项采用9项衰弱工具（9i）。3项研究同时使用多种工具，其中2项发现同一队列不同工具的评估结果不一致。衰弱分组定义缺乏统一性，导致衰弱发生率报告差异极大（3.3%~34.9%）。研究整体质量较高，NOS评分介于6~9分，31%的研究得8分，58%得9分，所有研究在选择类别均获满分，87%在可比性类别获满分，69%在结局/暴露类别获满分。
共识别出80种候选生物标志物，其中76.3%仅在单项研究中被探讨，16.3%在2项研究中被探讨。仅1种生物标志物（维生素D）在多项经混杂调整的研究中显示出相对一致的关联，其余生物标志物的研究结果存在冲突、无关联或关联方向不一。炎症-免疫轴相关标志物中，C反应蛋白（CRP）在9项研究中被探讨，4项研究显示基线升高与衰弱发生相关，但研究方法学存在异质性；白细胞介素6（IL-6）在8项研究中被探讨，3项研究显示关联，但统计建模与样本条件的差异影响了结果一致性。凝血标志物中，纤维蛋白原、D-二聚体、组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）等在不同研究中关联结果不一。免疫与心脏损伤标志物中，巨细胞病毒IgG、心肌肌钙蛋白T（TnT）等仅个别研究显示关联。内分泌-代谢轴相关标志物中，维生素D在14项研究中被探讨，6项经混杂调整的研究中有5项显示低水平与衰弱发生风险升高相关，但检测方法、分组定义差异显著；胰岛素样生长因子1（IGF-1）在5项研究中被探讨，结果不一致；类胡萝卜素、硒、同型半胱氨酸等其他代谢物研究结果也存在矛盾。性激素与其他激素（如瘦素、甲状旁腺激素、促甲状腺激素）的关联同样缺乏一致性。其他标志物如白细胞端粒长度、颗粒蛋白前体、β2微球蛋白等均未显示出稳定的预测价值。
讨论
过去十年的研究仍未明确衰弱的分子预测标志物，本系统评价纳入的45项纵向研究中，80种生物标志物仅维生素D显示出一定的预测潜力。即使是具有明确生物学相关性的CRP与IL-6，关联结果也常因调整混杂因素而消失，且多数标志物被孤立研究，缺乏多标志物联合或整合模型的探索。本研究限定纳入非常规实验室指标，可能排除了部分临床可及的预测因子，限制了结果的即时临床应用价值。维生素D的潜在机制涉及多系统功能调节，与其和衰弱的关联相符，但多数相关研究未充分调整混杂因素，证据解读仍需谨慎。其他生物标志物的不一致结果可能源于人群异质性，衰弱对不同合并症人群的冲击存在差异，单一人群层面的研究难以捕捉这种复杂性，精准医学导向的研究设计或许是未来方向，但目前组学研究的匮乏反映了该领域的滞后。
衰弱本身的复杂性与概念操作化难题严重阻碍了标志物发现。目前存在超过65种衰弱评估工具，且研究中常对公认工具进行非系统性改良，导致结果可比性差。同一队列中使用不同工具常得出分歧的分类结果，这种异质性使得跨研究比较困难，无法确定不一致的关联是源于标志物效力弱还是结局定义的根本差异。此外，随访时长不足也可能影响预测信号的捕获，衰弱作为渐进性衰退综合征，其发展可能需要数年时间，短期随访可能导致低估真实关联。
研究的方法学质量同样令人担忧。尽管多数研究NOS评分较高，但该量表易受评价者偏倚影响，且无法捕捉生物化学与统计方法的细节缺陷。生物标志物检测方法的灵敏度、样本采集条件、混杂因素选择与数据报告均存在不足。统计建模的异质性尤为突出，混杂因素调整缺乏统一标准，严重影响结果可比性。生化层面的不一致同样显著：同一标志物的检测方法（如ELISA与液相色谱-质谱）差异导致灵敏度与特异性不同，而空腹状态、采血时间等分析前变量常被忽略，却可显著影响标志物水平。实验室操作与统计实践均缺乏标准化，加之研究效力不足、方案描述模糊、阳性结果偏倚等问题，共同削弱了研究的可重复性。
综上，必须将衰弱视为一种具有明确概念与操作定义的独立疾病状态。在评估工具达成更大共识之前，预测生物标志物的识别工作将持续受限于方法学异质性。当前结果的不一致并非否定生物学信号的存在，而是反映了整个领域的结构性碎片化。未来研究应优先统一衰弱定义，采用多标志物组合与组学技术等整合策略，以匹配衰弱的复杂性。随着方法学规范的加强，该领域有望从单纯描述关联转向构建具有临床实用价值的预测模型。
