综述：SNHG1在胶质母细胞瘤进展与治疗中的机制性作用

《Discover Neuroscience》：Mechanistic role of SNHG1 in glioblastoma progression and therapy

小核仁RNA宿主基因1（small nucleolar RNA host gene 1, SNHG1）是一种关键的长链非编码RNA（long non-coding RNA, lncRNA），其在胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）的发生和进展中具有关键作用。近期研究表明，SNHG1在GBM细胞中显著过表达，其表达水平与GBM患者预后密切相关。本综述系统阐述了SNHG1在GBM中的表达模式与分子机制，重点探讨其在肿瘤细胞增殖、存活、血管新生、内质网应激反应及肿瘤微环境中的调控作用。SNHG1通过调控微小RNA（microRNA, miRNA）相关信号通路及转录因子，显著影响GBM细胞的生物学行为。此外，SNHG1作为诊断与预后生物标志物的潜力已引起广泛关注。综上所述，深入研究SNHG1为理解GBM发病机制及制定治疗策略提供重要的理论基础，具有重要的临床诊断与预后价值。

**1 引言**

GBM作为一种恶性脑肿瘤，对患者生活质量和生存期产生严重影响。由于其高度恶性、异质性及耐药性三大特征，GBM治疗效果不佳。替莫唑胺（temozolomide, TMZ）作为GBM一线化疗药物，常因获得性或原发性耐药而临床失效，已成为GBM治疗的主要瓶颈。近期研究揭示了GBM中TMZ耐药的多种机制，包括组蛋白H3K9乳酸化介导的MLH1内含子保留、IRP1调控的铁死亡（ferroptosis）、PLCB1驱动的化疗耐药及表型转换、ICAM-1促进的ABCB1膜组装，以及基于框架核酸纳米颗粒的TMZ增敏策略等，凸显了TMZ耐药的复杂性及探索新型调控分子和治疗靶点的紧迫性。

LncRNAs在GBM研究中日益受到关注。LncRNAs是长度超过200个核苷酸的非蛋白编码RNA分子，在调节细胞功能及生物过程中发挥关键作用，包括多种癌症的发生、进展和转移。在GBM中，越来越多的证据表明lncRNAs的异常表达与肿瘤进展、侵袭性和耐药性密切相关，使其成为逆转化疗耐药的潜在候选分子。

SNHG1含1,752个核苷酸，与包括GBM在内的多种癌症发展相关，凸显其作为生物标志物和治疗靶点的潜力。研究表明，SNHG1调控BIRC3表达并抑制内质网应激触发的细胞凋亡，从而促进GBM进展。作为关键致癌性lncRNA，SNHG1通过ceRNA机制、激活PI3K/Akt通路、调控血管新生及肿瘤微环境等多种途径调节GBM进展。值得注意的是，SNHG1通过调控代谢重编程、凋亡信号和免疫逃逸介导化疗耐药的作用，与近期研究鉴定的TMZ耐药机制调控逻辑相吻合。

**2 分子特征与临床意义**

**2.1 生物学特征概述**

SNHG1是GBM发展中的关键致癌性lncRNA，分子量约2.6 kb，总长度为1,752个核苷酸，与恶性表型密切相关。在GBM中，SNHG1通过多重机制发挥促肿瘤效应：首先，作为ceRNA，SNHG1 sponge miR-9-5p和miR-140-5p，解除对FtMt、MMP-9和SOX2的抑制，增强肿瘤增殖、侵袭性和干细胞特性；其次，激活PI3K/Akt通路，调控GSK-3β和FOXO3a以促进恶性进展；其表达受E2F1/E2F8调控，低氧条件下KLF4上调其表达形成促存活轴；此外，SNHG1稳定BIRC3 mRNA以抑制凋亡，调控VEGF促进血管新生，且其表达与GBM分级及恶性程度呈正相关。

**2.2 表达、功能及预后价值**

SNHG1在胶质瘤组织和细胞系中异常高表达，水平显著高于正常脑组织，且表达与胶质瘤分级呈正相关——高级别肿瘤中表达显著高于低级别肿瘤。功能上，SNHG1通过抑制内质网应激诱导的凋亡、增强细胞增殖、侵袭性和干细胞样特性促进GBM进展，核心机制包括PI3K/Akt通路激活、ceRNA介导的miR-9-5p和miR-140-5p sponge，以及对FtMt、MMP-9和BIRC3等靶基因的调控。

临床上，SNHG1作为有价值的预后生物标志物：生存分析和Cox回归模型证实高SNHG1表达为独立预后因素，与较短总生存期、较差无进展生存期（尤其手术/化疗患者）及较大肿瘤体积、淋巴结转移等不良临床病理特征密切相关。Meta分析进一步验证其在预测治疗反应降低和复发风险增加中的作用。

**2.3 分子机制**

**2.3.1 SNHG1与miRNAs的相互作用网络**

SNHG1作为miRNA sponge（如miR-9-5p、miR-154-5p和miR-376b-3p），抑制miRNA活性，阻止靶基因抑制，促进肿瘤细胞增殖和转移。在GBM中，SNHG1过表达下调miR-9-5p并上调其靶基因，增强GBM细胞增殖和侵袭。SNHG1过表达同时下调miR-154-5p和miR-376b-3p，上调其下游靶基因FOXP2，进而增强癌基因KDM5B的表达；KDM5B随后稳定SNHG1形成反馈环路，最终促进GBM细胞增殖、侵袭等恶性行为，加速肿瘤进展。

**2.3.2 SNHG1在信号通路中的作用**

**PI3K/Akt通路**：SNHG1通过作为支架lncRNA直接结合PI3K的p85调节亚基，促进p85-p110二聚化及激酶激活；同时招募EZH2至PTEN启动子，沉积H3K27me3沉默PTEN转录，并sponge miR-29b解除PTEN转录后抑制。 resulting PIP3^3-积累导致Akt持续磷酸化（Ser473），磷酸化GSK-3β、FOXO3a和p27，加速G1/S期转换。下游Akt/mTOR信号上调MMP-2/9、β-catenin和HIF-1α，增强侵袭、血管新生和PD-L1介导的免疫逃逸。

**内质网应激与BIRC3调控**：内质网应激诱导SNHG1通过阻止miR-125b结合并招募hnRNPK以稳定BIRC3 mRNA，增强BIRC3转录。 resulting BIRC3作为E3泛素连接酶，降解caspase-3/7和IRE1α抑制凋亡，并通过K63连接泛素化NEMO激活IKK-NF-κB轴。活化的NF-κB上调c-FLIP、Bcl-2、PD-L1和CCL2，促进化疗耐药和免疫抑制性M2-TAM富集的微环境。复发性GBM中，升高的SNHG1和BIRC3与无进展生存期缩短相关（中位4.9 vs. 11.3个月）。

**SNHG1/miR-154-5p/miR-376b-3p/FOXP2/KDM5B正反馈环路**：该环路是GBM中的关键致癌通路。SNHG1过表达与这些肿瘤抑制性miRNAs呈负相关。作为ceRNA，SNHG1 sequester这些miRNAs，解除FOXP2抑制，继而增强FOXP2对KDM5B转录的促进；KDM5B反过来稳定SNHG1，形成自我放大反馈环路，通过旁分泌FOXP2促进GBM细胞增殖、侵袭和血管新生。

**2.4 SNHG1与GBM增殖**

SNHG1通过调控线粒体铁蛋白（mitochondrial ferritin, FtMt）-miR-9-5p轴增强细胞增殖。FtMt在GBM发生和血管新生中至关重要。研究表明SNHG1与FtMt呈正相关，与miR-9-5p呈负相关；SNHG1和FtMt均可竞争性结合miR-9-5p调节其表达。FtMt过表达显著增强GBM细胞增殖和存活，表明FtMt在SNHG1介导的GBM增殖中起关键作用。

KLF4（Kruppel-like factor 4）是调控GBM细胞增殖和存活的转录因子，其上调SNHG1表达帮助GBM细胞在应激条件下存活。KLF4结合SNHG1启动子增强其转录，显著增加GBM细胞中SNHG1水平，帮助GBM细胞抵抗内质网应激诱导的凋亡，促进细胞存活。同时靶向KLF4和SNHG1可能为GBM治疗提供有前景的策略。

**2.5 SNHG1与GBM血管新生**

SNHG1通过调控血管上皮细胞增殖和功能相关信号通路在GBM血管新生中发挥关键作用。研究证实SNHG1与miR-9-5p互作调节FtMt表达——该分子密切参与血管上皮细胞调控，从而影响GBM血管新生潜能。作为核心血管新生调节因子，VEGF在GBM微环境中被SNHG1转录诱导，直接促进内皮细胞增殖并增加微血管密度以支持肿瘤生长。此外，SNHG1还通过竞争性结合miR-194上调PHLDA1表达发挥促血管新生效应——该机制协同增强GBM细胞增殖和血管化，进一步验证其驱动血管新生进展的多方面作用。

**2.6 SNHG1在GBM微环境中**

低氧是肿瘤微环境影响肿瘤生长、代谢和治疗反应的关键特征。SNHG1通过调节低氧条件下信号通路促进肿瘤细胞增殖和存活，如抑制凋亡相关因子、增强肿瘤细胞耐受性。SNHG1表达受转录因子KLF4调控，低氧条件下KLF4活性升高导致SNHG1水平增加。此外，SNHG1被发现保护肝细胞癌细胞免受氧化应激，通过调控FANCD2和G6PD等铁死亡相关基因进一步促进低氧条件下的细胞存活，使其成为肿瘤微环境中的重要调控因子。

GBM是一种高度异质性的脑肿瘤，其干细胞样特性是肿瘤复发和耐药的主要诱因。SNHG1在维持GBM干细胞状态中起关键作用，不仅促进GBM干细胞增殖，还增强其自我更新能力。通过调控Wnt和Notch等干细胞相关信号通路，SNHG1帮助维持胶质母细胞瘤干细胞（glioblastoma stem cells, GSCs）的表型和功能。此外，SNHG1通过调控肿瘤微环境中免疫细胞浸润影响肿瘤免疫逃逸机制，加剧肿瘤异质性和复杂性。

**2.7 SNHG1与GBM相关癫痫（GRE）**

研究发现GRE组患者lncRNA检测中SNHG1表达水平显著高于非癫痫组。SNHG1被证实与多种癫痫相关基因相互作用，该现象可能与其在神经元激活和神经网络调控中的作用有关。另一项研究通过RNA测序在GRE患者脑组织中发现一系列与神经兴奋性相关的基因，其表达变化与SNHG1上调相关。SNHG1可能通过调控神经元信号影响神经网络可塑性和兴奋性，其上调与GBM细胞分泌的TNF-α等细胞因子增强神经元兴奋性、触发癫痫发作相关。另有研究表明SNHG1通过下调miR-154-5p升高TLR5表达促进神经元损伤和癫痫。此外，SNHG1可能调控GBM微环境中的谷氨酸代谢——作为主要兴奋性神经递质，谷氨酸过度释放与癫痫发作密切相关。

**2.8 调控SNHG1表达的转录因子网络**

SNHG1表达受多种转录因子调控，包括E2F和FOXP3，其通过结合SNHG1启动子特定序列调节转录活性。生物信息学分析揭示SNHG1启动子区富集多种转录因子结合位点，暗示这些因子可能通过复杂网络协同调控SNHG1表达。在前列腺癌中，启动子区表观遗传修饰如甲基化和组蛋白修饰可影响转录因子结合亲和力，从而调控SNHG1表达。

整合转录因子结合位点与SNHG1启动子甲基化模式，研究人员对SNHG1在GBM进展中的调控网络有了更清晰认识。例如，转录因子E2F8表达与SNHG1呈正相关，提示E2F8可能通过直接结合其启动子调控SNHG1表达，从而影响GBM细胞增殖和存活。此外，FOXP3被鉴定为SNHG1的上游调控因子，其结合SNHG1启动子增强转录活性。SNHG1还可能通过调控其他lncRNAs影响GBM细胞恶性表型，如与LINC00520形成相互强化的调控网络。另外，SNHG1通过与CREB1和SREBP1等共表达转录因子相互作用，在GBM细胞代谢重编程中发挥关键作用——该过程是调控肿瘤细胞生长和化疗耐药的关键。

**2.9 SNHG1在胶质母细胞瘤治疗中**

研究表明SNHG1通过调控多种信号通路调节癌细胞对化疗的敏感性。在GBM中，SNHG1通过miRNA调控和PI3K/Akt等致癌通路激活影响肿瘤细胞存活和增殖。SNHG1高表达可能增加细胞代谢活性，促进低氧或药物诱导应激下的存活，从而导致治疗耐药。相反，利用siRNA或反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides, ASOs）等基因沉默策略抑制SNHG1可抑制胶质瘤细胞增殖并促进实验模型中的凋亡。SNHG1敲低还可通过调控SNHG1/miR-9-5p/FtMt轴抑制肿瘤血管新生。

除直接抑制SNHG1外，靶向其调控的下游通路也是有效策略。EZH2抑制可破坏SNHG1-EZH2-PTEN调控轴，恢复PTEN表达并抑制胶质瘤细胞PI3K/Akt信号。PI3K/Akt通路的药理学抑制可减少SNHG1激活驱动的肿瘤细胞增殖和侵袭。此外，SNHG1通过在低氧和内质网应激条件下稳定BIRC3 mRNA抑制凋亡促进胶质瘤细胞存活，提示靶向SNHG1-BIRC3轴可能是诱导GBM细胞死亡的额外策略。

SNHG1还被牵涉TMZ耐药。沉默SNHG1可增强TMZ敏感性并促进胶质瘤细胞凋亡，因此SNHG1抑制与传统化疗联用可能改善治疗效果。然而，GBM特异性实验模型和临床研究的进一步验证仍有待开展。

**2.10 临床应用与未来方向**

SNHG1在GBM研究中显示出显著的预后和诊断潜力，尤其与患者生存率和肿瘤恶性程度相关。SNHG1在低氧环境中表达显著上调，可能反映其参与GBM进展，具有潜在诊断相关性。未来研究应关注SNHG1在不同临床情境中的表达及其与其他生物标志物的联合应用，以提高GBM早期诊断和个体化治疗水平。

靶向SNHG1的治疗逐渐成为热点。SNHG1在多种癌症中促进肿瘤进展，尤其促进GBM细胞增殖和血管新生。治疗策略包括设计特异性抑制剂、利用siRNA或ASO技术降低SNHG1表达以抑制肿瘤生长和侵袭性。但临床应用面临靶向递送和肿瘤异质性等挑战。未来研究应聚焦优化靶向递送系统和开发个体化治疗方案，同时深入探索SNHG1在不同分子亚型和微环境中的功能差异，及其与免疫调控和代谢重编程的关系。靶向SNHG1的联合治疗策略也应成为重要研究焦点。

**3 结论**

SNHG1作为lncRNA，作为GBM生物学的关键调控因子已被深入研究，影响细胞增殖、凋亡、血管新生和肿瘤微环境。这些发现正指导该领域的未来研究方向。SNHG1通过结合miRNAs和调控信号通路影响GBM恶性程度，作为有价值的生物标志物涌现。尽管取得进展，其在治疗中的复杂调控网络仍有待探索；未来研究应深入调查其与其他RNA和转录因子的相互作用，同时SNHG1靶向治疗的临床试验也有待开展。总体而言，SNHG1在GBM发展中起关键作用，影响肿瘤行为并为改进诊断和治疗策略提供潜力。