采用增强剂SNAC修饰的PSMA靶向放射配体的治疗研究

《Journal of Medicinal Chemistry》：Theranostic Study of PSMA-Targeted Radioligands Modified with Enhancer SNAC

陶 张 | 清琳 张 | 葛 泽鑫 | 王 姚轩 | 王 岩杰 | 方 建阳 | 刘 洪武 | 香伟 龙 | 李 耀森 | 张 建忠 | 郭 志德

传染病疫苗国家重点实验室，翔安生物医学实验室，疫苗研究产教融合国家创新平台，福建分子诊疗技术工程研究中心，分子影像与转化医学中心，公共卫生学院，中国福建省厦门市 361102

PSMA 是前列腺癌（PCa）的一个有吸引力的诊疗靶点。受口服吸收增强剂 SNAC 的启发，我们提出了一种通过共价 SNAC 结合来优化 PSMA 靶向放射性配体的新策略，这种策略不同于传统的白蛋白结合设计。三种经过 SNAC 改性的配体（PSA3-1、PDA3-1、PDB3-1）带有喹啉/萘类连接基团，用 ⁶⁸Ga 和 ¹⁷⁷Lu 进行放射性标记，具有较高的放射化学纯度（>98%）和亲水性。PDB3-1 显示出最高的 PSMA 结合亲和力（IC₅₀ = 19.1 nM；对接得分：?12.3 kcal/mol）。在携带 PC-3 PIP 肿瘤的小鼠中，[⁶⁸Ga]Ga-PDB3-1 的 PET 显示出高肿瘤摄取率且背景信号极低。相应的 [¹⁷⁷Lu]Lu-PDB3-1 生物分布研究证实其系统滞留量低且肾脏清除速度快。治疗剂量 [¹⁷⁷Lu]Lu-PDB3-1 所达到的肿瘤抑制效果和生存益处与 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 相当，即使剂量降低到 9.25 MBq 也是如此。高耐受剂量研究（111 MBq）证实了其安全性，且组织病理学结果无明显异常。这些发现表明，SNAC 结合可能是一种开发 PSMA 靶向放射性诊疗方法的有前景途径，适用于前列腺癌的治疗。