用于治疗I型酪氨酸血症的小分子稳定剂的理性设计：这些稳定剂针对人类烟酰乙酰乙酸水解酶

《Journal of Medicinal Chemistry》：Rational Design of Small-Molecule Stabilizers of Human Fumarylacetoacetate Hydrolase for the Treatment of Tyrosinemia Type I

里卡多·斯卡林（Riccardo Scarin）|阿德里亚娜·L·罗哈斯（Adriana L. Rojas）|乔恩·吉尔-马丁内斯（Jon Gil-Martínez）|玛格丽塔·戈麦斯-加兰（Margarita Gómez-Galán）|安赫尔·托雷斯-莫萨斯（ángel Torres-Mozas）|费尔南多·洛皮茨-奥托萨（Fernando Lopitz-Otsoa）|大卫·费尔南德斯-拉莫斯（David Fernández-Ramos）|冈萨洛·希门尼斯-奥塞斯（Gonzalo Jiménez-Osés）|何塞·M·马托（José M. Mato）|奥斯卡·米莱特（Oscar Millet）

ATLAS Molecular Pharma，西班牙比斯开省德里奥（Derio），邮编48160

遗传性酪氨酸血症1型（HT1）是由于缺乏烟酰乙酰乙酸水解酶（FAH）的活性所导致的，这种疾病会引发严重的肝肾损伤。尼替西酮（Nitisinone）无法恢复FAH的活性，且会带来代谢和饮食方面的负担。在本研究中，我们利用人类FAH的X射线结构信息，开发出能够以低μM亲和力结合并稳定FAH的小分子药物伴侣。通过核磁共振（NMR）和等温滴定量热法验证了这些化合物的效果。蛋白质稳定性的评估采用了DOSY-NMR和圆二色光谱技术；功能效果则通过在FAH活性测定实验、CRISPR改造的细胞模型以及HT1动物模型中进行测试。实验结果表明，这些化合物能够使G337S突变蛋白恢复为活性二聚体形态，减缓其折叠和聚集过程，从而在HT1小鼠模型的细胞和肝脏组织中实现FAH活性的剂量依赖性增强，并部分恢复FAH的稳态。这些分子为HT1的治疗提供了新的思路，有望与尼替西酮联合使用，发挥协同治疗效果。