《Journal of the National Cancer Center》：Εndogenous metabolomic responses in circadian disrupted night shift working populations: a scoping review
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夜班工作（Night Shift Work, NSW）已被证实与昼夜节律紊乱密切相关，其潜在致癌性亦得到广泛认可。然而，目前关于夜班工作相关的生物学通路及可能在致癌早期阶段发挥作用的小分子物质的研究仍较为有限。代谢组学平台作为新型暴露组学工具，有助于阐明连接夜
夜班工作（Night Shift Work, NSW）已被证实与昼夜节律紊乱密切相关，其潜在致癌性亦得到广泛认可。然而，目前关于夜班工作相关的生物学通路及可能在致癌早期阶段发挥作用的小分子物质的研究仍较为有限。代谢组学平台作为新型暴露组学工具，有助于阐明连接夜班工作安排与模式同人类下游内源性反应的中间生物信息层。为此，研究人员开展了一项范围综述以回答以下问题：夜班工作如何通过代谢组学工具影响人类内源性代谢组？本研究系统评述了探讨夜班工作与内源性反应关联的人类研究。通过对在线数据库的筛选，最终纳入13篇原始研究文献；其中8项研究在职业环境中开展，其余5项为模拟夜班工作的严格控制实验室实验。本工作分别总结了职业研究与实验室模拟研究中，实际或模拟夜班条件下一致报告的、最常被检出的代谢物及相关富集生物通路。未来仍需进一步研究以深入理解夜班工作相关的复杂代谢变化，为制定减轻其致癌效应的策略提供依据，最终改善轮班工作者的健康与福祉。
1. 引言
夜班工作是现代社会的常见现象，其特征是在生物夜间时段安排工作日程，导致内源性昼夜节律系统紊乱。此类作息——包括过夜工作或跨时区工作——改变了正常的环境光暗周期暴露模式，可引发昼夜节律失调。越来越多的证据表明，这种紊乱与不良健康效应相关，包括癌症风险升高。鉴于工业化国家约20%至30%的劳动力从事非标准工作时间安排，理解促成致癌作用的生物学因素至关重要；然而，外部应激源（如夜班工作）刺激所引发的内源性反应及下游生物学过程的机制尚未完全阐明。夜班工作对人类致癌性的机制证据主要源于其对昼夜节律紊乱的一致影响，例如褪黑素产生减少及雌激素水平降低（仅见于女性）。尽管部分理论认为社会节律破坏导致的心理社会应激可能发挥作用，但也有迹象表明，夜班工作后正常睡眠-觉醒周期（昼夜节律）的扰乱与神经内分泌及心脏代谢应激以及睡眠模式紊乱相关；此类紊乱可能改变免疫功能并诱导细胞应激。免疫抑制、慢性炎症及细胞增殖的一致性机制证据——包括对雌激素稳态改变的提示性证据——共同促使国际癌症研究机构将夜班工作归类为“可能对人类致癌”（2A组）。多数机制证据来自动物研究，而流行病学或干预研究提供的人类证据仍然有限。针对昼夜节律紊乱/失调、睡眠剥夺的控制性实验研究（包括模拟夜班方案、强制去同步化设计及急性或慢性睡眠限制实验）一致报告了与葡萄糖稳态、脂质代谢、线粒体功能、氨基酸代谢及氧化应激相关的代谢通路改变。组学平台（如基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学）可能是解析夜班工作对癌症影响的极具吸引力的工具。在这些组学平台中，代谢组学因其能够详细捕捉机体细胞过程的动态快照而显得尤为突出，可作为对夜班工作日程与类型的动态响应。代谢组学平台非常适合研究遵循系统性夜班安排人群的昼夜节律去同步化现象。代谢改变可反映昼夜节律调控通路的紊乱，这些通路涉及能量代谢、脂质信号传导、氧化还原平衡、炎症及一碳代谢——这些过程对基因组稳定性、免疫监视和激素调节至关重要，均参与致癌疾病过程。事实上，通过代谢组学检测到的代谢改变为夜班工作与致癌作用之间的联系提供了合理的生物学机制，主要通过昼夜节律紊乱及其对细胞代谢的下游效应实现。此外，通路富集分析提供了更高层次的系统生物学视角，帮助研究人员从改变的代谢物列表转向更综合地理解哪些代谢过程受到干扰，以及这些过程如何与疾病机制或环境暴露相关联。正常的光暗交替及其对中枢时钟功能及其与外周时钟系统（如肝脏时钟）相互作用的影响可能被夜班工作扰乱。国际癌症研究机构最新的夜班工作专题专著未报告代谢组学平台的应用，而是聚焦于特定代谢物（如葡萄糖-6-磷酸）的吸收、分布、代谢和排泄特征，或实验研究中褪黑素分泌紊乱等昼夜节律紊乱标志物。基于该专著的丰富研究基础，近期一项范围综述梳理了该领域关于夜班工作与氧化应激/损伤及炎症过程关联的研究，结论认为夜班工作总体上与选定的氧化应激/损伤及组织慢性炎症生物标志物相关，尽管结果存在异质性。据研究人员所知，目前尚无通过解析靶向/非靶向人类代谢组谱的生物动力学，全面描绘夜班工作对夜班工作者内源性生物学反应的潜在致癌效应映射研究。为实现这一目标，研究人员开展了此项范围综述，旨在：(i) 绘制全球范围内人类夜班工作代谢组学研究文献图谱；(ii) 描述应用代谢组学平台的夜班工作相关人类研究中的内源性反应；(iii) 描述用于生成人类代谢组特征的代谢组学平台特征，包括数据处理、特征注释和代谢物鉴定阶段。
2. 方法
本范围综述方案依据《系统评价首选报告项目声明范围综述扩展版》（PRISMA-ScR）起草。研究人员根据“参与者（Participants）、暴露（Exposure）、比较（Comparator）、结局（Outcomes）”（PECO）框架制定了具体研究问题：“夜班工作如何通过代谢组学工具影响人类内源性代谢组？”研究对象（P）包括暴露于不同工作日程的成年工作者。暴露（E）定义为与昼夜节律紊乱相关的夜班工作或轮班日程。比较（C）包括标准日间工作日程者或未从事轮班工作者。结局（O）聚焦于代谢组学改变和昼夜节律紊乱，包括使用生物分析平台（如质谱（MS）或核磁共振（NMR）波谱）鉴定的代谢物浓度变化或受扰的代谢通路。主要检索数据库为PubMed，检索时间范围为2000年1月至2026年1月7日，使用医学主题词（MeSH）：[metabolomics] AND [night shift]。未设置出版日期限制，纳入所有年龄段人类研究，仅评估英文文献。检索策略由研究团队制定并经讨论完善。从每项研究中记录以下信息：研究设计、样本量、夜班工作特征、睡眠剥夺特征、采样时间、生物样本类型、代谢物、主要结局及显著代谢物。同时进行了富集分析和通路分析以深入探究潜在机制。非原创性文章（如综述、社论）、非人类研究或未采用代谢组学作为分析平台的研究被排除。应用这些标准后，初步识别出35项研究，排除22项，剩余13项符合纳入标准并进入最终分析。选定文献导入Covidence系统评价与Meta分析电子平台以提高一致性。两名评审员独立筛选文献并提取数据，分歧通过讨论解决。
3. 结果
3.1. 研究筛选
共识别出35项应用代谢组学平台的人类夜班工作研究进行全文审阅。其中13项符合纳入标准，在去除重复及不合格文献后进入数据提取。最常见的排除原因是未应用代谢组学平台（n=12）、非原创性文章（n=2）或非人类研究（n=8）。研究人员按研究场景（职业环境或模拟夜班工作）对研究进行分组，并总结了各组的研究场景类型、人群、设计、夜班工作类型与特征，以及代谢组学平台、相关代谢物和富集生物通路。在这13篇文章中，8项在职业环境中进行，其余5项在实验室环境或队列环境中进行模拟夜班工作研究。
3.2. 模拟夜班工作的实验研究
这些研究一致确定了模拟夜班工作扰乱的几个关键代谢物和通路。常见发现包括甘油磷脂代谢紊乱，胆碱、磷脂酰乙醇胺（PE）、磷脂酰胆碱（PC）、溶血磷脂酰乙醇胺（LysoPE）、溶血磷脂酰胆碱（LysoPC）等代谢物显著受影响。氨基酸代谢改变（尤其是精氨酸和脯氨酸）频繁被观察到。此外，研究强调了与食物代谢相关的节律性代谢物紊乱（如葡萄糖代谢/胰岛素调节、脂质/甘油磷脂代谢、氨基酸及其他通路），以及糖酵解、酮体代谢和氧化还原代谢通路的变化。这些在模拟夜班工作研究中一致的紊乱与脂质代谢、氨基酸代谢和昼夜节律的改变相关。多项具体实验进一步验证了这些发现，例如不同睡眠时长对褪黑素节律相关代谢物的影响、模拟夜班对血浆节律性代谢物的去同步化作用、短期睡眠剥夺对中心碳代谢及免疫相关代谢的影响、以及昼夜节律失调对葡萄糖-胰岛素调节及炎症相关蛋白-代谢物网络的影响。
3.3. 职业夜班工作研究
这些研究同样一致确定了夜班工作扰乱的关键代谢物和通路。观察到脂肪酸代谢改变（尤其涉及中链和长链酰基肉碱）以及氨基酸代谢改变（精氨酸和谷氨酰胺水平变化），提示氧化应激和组织损伤机制。还注意到炎症标志物（如糖蛋白乙酰化产物GlycA）的异常，以及有机酸（α-氨基己二酸、丁酸、琥珀酸和p-羟基马尿酸）和酰基肉碱的紊乱。这些一致的发现突显了夜班工作对内源性反应的显著影响，波及氧化应激、脂质加工、能量代谢和全身炎症反应。具体职业研究揭示了不同人群的特征性改变，例如汽车工厂轮班工人的氨基酸与脂质代谢变化、护士群体的甘油磷脂与神经递质代谢差异、加油站工人的苯系物代谢与氧化应激相关代谢通路扰动，以及医护人员中类固醇激素、儿茶酚胺与色氨酸代谢通路的昼夜节律依赖性改变。值得注意的是，一项大型队列研究发现男性夜班工作者存在显著的低度慢性炎症标志物升高及极低密度脂蛋白（VLDL）脂质组成改变，而女性中未观察到类似效应。
4. 讨论
本范围综述增进了对职业环境及模拟夜班实验室实验中，系统性夜班工作暴露所致人类代谢组特征生物学扰动的理解。昼夜节律紊乱已通过褪黑素和/或皮质醇等标志物与夜班工作的致癌效应相关联，但夜班工作与人类癌症关联的生物学过程与机制仍有待阐明。本综述基于职业与模拟实验研究，揭示了与夜班工作相关的、可能参与癌症相关生物学通路的代谢变化的重要见解。大多数职业研究未对其代谢组学结果进行富集/通路分析，仅有两项研究报告了受夜班工作影响的色氨酸、谷胱甘肽、甘氨酸和丝氨酸代谢，以及蛋白质生物合成和免疫调节或细胞能量代谢与调节的改变。相比之下，所有模拟夜班实验研究均报告了代谢组学平台的富集/通路分析应用。模拟研究突出了甘油磷脂/溶血磷脂代谢（包括精氨酸-脯氨酸代谢）等通路的普遍性。这些通路表明机体在脂质管理、蛋白质合成和氮处理方面发生了显著适应，反映了身体应对夜班工作带来的代谢挑战的调整。生物样本基质方面，模拟研究仅使用血液和外周血单个核细胞（PBMCs），而职业研究则使用尿液或血液样本。液相色谱-质谱联用技术是主要的生物分析仪器，仅一项研究使用了核磁共振。职业研究普遍采用靶向代谢组学平台，而部分模拟研究应用了非靶向代谢组学平台。职业研究中最常与夜班工作相关的代谢物属于甘油磷脂、酰基肉碱和氨基酸（如牛磺酸）；模拟研究中则主要为氨基酸、酰基肉碱和鞘脂。这些改变可能反映了昼夜节律紊乱驱动的代谢变化，影响了与致癌风险相关的通路，而非直接的致癌效应。夜班工作相关的代谢特征与癌症生物学中公认的标志（如线粒体功能障碍、脂质重塑、免疫代谢重编程、氧化应激及激素/昼夜节律失衡）高度重叠，支持了夜班工作创造有利于致癌的代谢和内分泌环境的合理性，这与国际癌症研究机构将其列为2A类致癌物的评估一致。本综述也存在局限性，包括职业研究多采用靶向平台可能遗漏未知代谢物，以及实验室研究中饮食时间安排可能影响代谢组谱。未来研究需克服这些局限，以更全面理解夜班工作的代谢影响并制定有效干预策略。
5. 结论
通过应用代谢组学平台，本综述描绘了职业环境或模拟实验室环境中夜班工作研究与致癌作用相关的重要代谢物及生物通路。鉴于夜班工作本质上与慢性昼夜节律紊乱相关，这些代谢改变可能代表了连接昼夜节律失调与癌症风险的关键中介。本工作强调需要进一步研究以理解夜班工作相关的复杂代谢变化，此类理解可为减轻夜班工作致癌效应的策略提供依据，最终改善轮班工作者的健康与福祉。同时，本综述凸显了代谢组学作为研究夜班工作致癌病理机制的强大工具的潜力，其提供的代谢变化全景可作为生物标志物，用于轮班工作相关健康障碍的早期检测与预防。
