《Leukemia Research》：Prognostic significance of PCR-based measurable residual disease Post-Induction and during Consolidation in pediatric KMT2A-rearranged acute myeloid leukemia
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丁丁·董 | 陈辉 | 李宏桥 | 罗丹 | 王颖 | 赵晓曦 | 李静 | 于家乐 | 黄鹏丽 | 张瑞东 | 齐佩静 | 张圆圆 | 吴颖 | 林伟 | 范佳 | 刘燕 | 高超 | 郑慧勇
国家儿科血液病学重点学科血液病中心，首都医科大学儿科重点学科；教育部儿童重大疾病重点实验室；首都医科大学北京儿童医院，中国国家儿童健康中心，100045
摘要
目的
评估基于PCR的可测量残留疾病（PCR-MRD）在儿童KMT2A重排（KMT2A-r）急性髓系白血病（AML）中的预后价值。
方法
46名KMT2A-r AML患儿在诱导治疗第1期和第2期结束时（EOI1、EOI2）以及首次巩固治疗结束后（EOC1）通过PCR-MRD和多参数流式细胞术（MFC-MRD）进行监测。MRD ≥0.01%定义为阳性。结局指标包括总生存期（OS）、无白血病生存期（LFS）和复发累积发生率（CIR）。
结果
从EOI1到EOC1，PCR-MRD的中位水平下降。在EOI1到EOC1期间共96对PCR-MRD和MFC-MRD评估样本中，48.9%在相同对数单位内一致，13.5%的样本存在显著差异（>1对数单位）。单变量和多变量分析显示，EOI1和EOI2时PCR-MRD阳性与较差的LFS和CIR独立相关，而首次完全缓解后的异基因HSCT可降低CIR。值得注意的是，EOC1时PCR-MRD阳性与较差的OS（p = 0.006）、LFS（p = 0.014）和CIR（p = 0.003）显著相关。
结论
在诱导治疗和巩固治疗期间进行PCR-MRD评估可以提供关键的预后信息，应将其纳入风险分层中，以优化KMT2A-r AML的治疗策略。
注册
ChiCTR1900027146，注册数据
2019年11月2日
ChiCTR2400080307，注册数据
2024年1月25日
引言
尽管靶向治疗（如gemtuzumab ozogamicin和menin抑制剂）取得了进展[1]，[2]，但KMT2A重排（KMT2A-r）急性髓系白血病（AML）患儿的预后仍然不理想，50-60%的患者在五年内会出现复发或死亡[2]，[3]。高昂的成本和儿科AML患者难以参与新靶向药物的临床试验，凸显了精细化风险分层的迫切需求。可测量残留疾病（MRD）监测已成为指导AML治疗决策的关键工具[4]；然而，KMT2A-r AML的最佳MRD检测方法尚未确定。
基于多参数流式细胞术的MRD（MFC-MRD）显示出显著的预后价值和高实验室间重复性，已被欧洲白血病网络（ELN）推荐，并在临床实践中广泛使用[3]，[4]，[5]，[6]，[7]。同时，基于定量PCR的MRD（PCR-MRD）在追踪白血病相关融合转录本方面具有互补敏感性。值得注意的是，国际专家小组的建议[8]和最近的中国指南[9]已将PCR-MRD监测纳入KMT2A-r AML的评估标准，但其在KMT2A-r AML中的预后作用仍需进一步研究。
在临床实践中，MFC-MRD和PCR-MRD结果之间的不一致给临床决策带来了挑战[10]，[11]。关于CBF-AML的研究表明，第二次治疗后的骨髓MFC-MRD阳性[12]，[13]以及HSCT前的MFC-MRD阳性[14]与复发相关，而治疗期间骨髓中的低水平PCR-MRD并不总是与较差的长期生存相关[13]，[15]，[16]，[17]。骨髓和外周血的联合分析也证明了外周血PCR-MRD在RUNX1::RUNX1T1阳性AML中的预后价值，建议在治疗期间同时监测这两个部位，除非出现高风险特征[16]。在成人KMT2A-r AML患者中，最近的研究报告了诱导治疗后的PCR-MRD和造血干细胞移植（HSCT）前的PCR-MRD的预后价值[18]，[19]。国际柏林-法兰克福-明斯特研究组（I-BFM-SG）验证了KMT2A-r AML患儿在诱导治疗第2期结束时MFC-MRD的预后影响。然而，PCR-MRD在儿童KMT2A-r AML中的预后意义仍不明确[10]，[15]。
因此，本研究旨在评估KMT2A-r AML患儿在诱导治疗和巩固治疗关键时期的PCR-MRD的预后影响。我们的发现可能有助于阐明不一致的MRD结果的临床意义，并为制定基于风险的治疗策略提供依据。
章节摘录
患者
这项回顾性队列研究包括了2019年11月至2025年3月期间在北京儿童医院和北京儿童医院-保定医院血液病中心新诊断为KMT2A-r AML的46名连续患儿。纳入标准：（1）年龄小于18岁；（2）新诊断为AML；（3）通过实时定量PCR、转录组测序或荧光原位杂交（FISH）确认存在KMT2A重排。患者具有孤立的...
患者特征、反应和结局
在221名新诊断为AML的患者中，有46名（20.8%）被确定为携带KMT2A-r，并纳入本研究，其中包括15名女性和31名男性。诊断时的中位年龄为7.64岁（范围0.43-14.79岁）。最常见的KMT2A异常融合伴侣为KMT2A::MLLT3（34.8%）、KMT2A::MLLT10（23.9%）和KMT2A::MLLT1（6.5%）。30名患者在CR1阶段接受了异基因HSCT（表1）。
在46名患者中，有2名患者早期死亡...
讨论
本研究表明，EOC1时PCR-MRD在KMT2A-r AML患儿中的潜在预后价值。即使调整了CR1时的MFC-MRD和异基因HSCT因素，EOC1时PCR-MRD阳性（≥0.01%）也与较差的OS、LFS和CIR相关。这些发现与先前的报告一致。一项多中心队列研究（n=64）显示，HSCT前的PCR-MRD高水平（≥1%）和阳性（≥0.001%）可预测成人KMT2A-r AML患者的较短无复发生存期[24]。一项单中心回顾性研究对52名...
结论
总之，EOC1时的PCR-MRD在KMT2A-r AML中具有预后意义，应将其纳入风险分层。尽管我们的探索性分析表明其具有潜在的独立预后价值，但仍需在更大的多中心队列中进行验证。除了异基因HSCT之外，新的治疗方法可能有助于改善KMT2A-r AML患儿的预后。
研究资助
北京市医院临床医学发展局特别“范佳”资助。资助编号：ZLRK202328
CRediT作者贡献声明
罗丹：撰写 – 审稿与编辑，资源管理，数据整理。张圆圆：撰写 – 审稿与编辑，监督，资源管理。丁丁·董：撰写 – 审稿与编辑，初稿撰写，可视化，验证，软件使用，资源管理，项目协调，方法学设计，资金申请，正式分析，数据整理，概念构思。齐佩静：撰写 – 审稿与编辑，监督，资源管理。林伟：撰写 – 审稿与编辑，监督，资源管理。
利益冲突声明
作者没有需要披露的相关财务或非财务利益。
致谢
我们衷心感谢参与本研究的患者及其家属的积极配合，以及临床环境中治疗和护理患者的医疗专业人员。我们感谢北京GoBroad Boren医院的郑秦龙博士及其团队在KMT2A重排定量PCR检测方面提供的技术支持。同时，我们也感谢彭亚光教授在数据分析过程中提供的统计咨询。
