综述：纳米技术用于中药活性成分高效递送以治疗脑部疾病

《Materials Today Bio》：Nanotechnology for Efficient Delivery of TCM Active Ingredients in Treating Brain Diseases

脑部疾病（包括阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、脑肿瘤及脑卒中）因血脑屏障(BBB)的限制性特征而难以治疗。中药(TCM)生物活性成分虽具备多靶点治疗潜力，但其临床转化受限于溶解度差、稳定性不足、清除速率快及脑暴露量不足等问题。纳米递药系统可通过工程化纳米载体，利用多种BBB跨膜途径实现药代动力学优化与脑靶向递送。本综述系统总结了基于纳米技术的策略，这些策略可促进中药来源生物活性成分的高效BBB转运、脑内靶向蓄积及微环境响应性释放。重点聚焦于理性纳米载体设计，包括仿生表面修饰、理化性质优化、多组分整合及刺激响应型系统，以提升时空控制能力与治疗精准性。上述策略导向的原则为推进纳米赋能的中药疗法在复杂脑部疾病中的应用提供了转化框架。

1. 1.
   引言
   脑部疾病（涵盖AD、PD、脑肿瘤及脑卒中）是全球第二大生命威胁类疾病，发病率持续攀升。中药在脑部疾病治疗中已有数千年应用历史，其经典方剂及活性成分已在临床中用于管理多种脑部相关疾病。现代药理研究证实，这些活性成分可改善脑微循环并发挥脑保护作用，但血脑屏障(BBB)的高度选择性渗透严重限制了大多数治疗药物进入脑组织。药物穿透BBB的能力主要由其理化性质决定，包括分子量、亲脂性及电离程度。许多水溶性中药成分亲脂性不足且分子量不适宜，导致BBB穿透能力差、生物利用度低，无法在脑组织中达到有效治疗浓度，极大限制了其在脑部疾病中的应用。尽管中药及其生物活性成分在上述疾病中展现出广泛治疗潜力，但现有研究仍主要停留在临床前阶段，其治疗转化仍受限于水溶性差、稳定性不足、全身清除快、生物利用度低，尤其是BBB穿透能力不足。因此，能够增强脑穿透的先进药物递送系统对管理神经系统疾病至关重要。过去数十年间，多种BBB穿透药物递送策略已被广泛研究并逐渐应用于临床前及临床场景。其中，纳米递药系统因其纳米级尺寸、高结构稳定性、可调表面特性及多功能化潜力成为最具前景的平台之一。纳米递药系统与中药的结合有效解决了传统中药递送的关键局限，包括溶解度差、稳定性不足、生物利用度低及全身清除快等问题。作为一种不断演进的治疗模式，纳米药物不仅能促进BBB转运，还可实现对特定脑细胞群的更精准递送，同时支持脑内药物的持续与控释。本综述聚焦中药来源生物活性成分的纳米递药系统在脑部疾病治疗中的最新进展，首先概述BBB的结构与生理特征，分析中药成分穿透这一高度选择性屏障的内在挑战；随后总结用于中药活性成分脑递送的主要纳米载体平台及对应的BBB穿透途径；接着讨论可进一步提升递送性能与治疗精准性的设计导向优化策略；最后阐述脑入后产生的主要治疗效果，以及当前纳米递药系统在脑部疾病治疗中的局限性与未来展望。
2. 2.
   脑部药物递送的关键屏障——血脑屏障(BBB)
   2.1 BBB的结构与生理特征
   BBB是分隔血流与脑实质的半透性高度选择性界面，由脑微血管毛细血管内皮细胞(BMECs)、周细胞、星形胶质细胞及基底膜共同构成。BBB具有高跨内皮电阻和低细胞旁、跨细胞通透性，这种结构与功能特征使其在物质交换中具备高度选择性，限制大多数治疗药物及有毒物质进入脑内。BMECs是BBB的核心把关单元，其与外周内皮细胞相比，通过紧密连接(TJs)及黏附连接形成连续结构，产生高跨内皮电阻，限制细胞旁渗漏，维持屏障致密性与中枢神经系统(CNS)稳态。周细胞位于BMECs基底面，嵌入基底膜中，通过直接接触与旁分泌信号调控内皮表型与连接组织，稳定微血管，调节毛细血管张力与脑血流，并塑造神经血管界面的免疫监视功能。星形胶质细胞终足包绕微血管壁，将血管元件与神经元偶联，形成支持BBB维持与神经血管通讯的信号网络。BMECs、周细胞、星形胶质细胞及基底膜共同构成核心神经血管单元，神经元、小胶质细胞、血管平滑肌细胞、少突胶质细胞及浸润免疫细胞等其他细胞成分也可在生理与病理条件下进一步调控BBB通透性与结构稳定性。BBB的高度有序细胞结构与严格调控机制确保了其对血液与脑之间分子交换的精确控制，但这种高度选择性也对许多外源性化合物的脑入造成了显著限制。

2.2 中药活性成分穿透BBB的内在屏障

中药生物活性成分穿透BBB仍是其开发为脑部治疗药物的主要瓶颈。BBB的复杂组织结构、主动外排转运系统的存在，以及大多数中药来源成分的不利理化特性，共同构成了有效脑递送的巨大障碍。这些多方面障碍严重限制了中药的脑暴露量、区域蓄积及治疗功效，是其开发与临床转化的主要挑战。生理状态下，脑毛细血管内皮细胞形成的TJs构建了连续无孔屏障，有效抑制细胞旁扩散，对许多中药成分的递送造成显著挑战。除TJs的物理屏障作用外，内皮细胞还表达多种ATP结合盒外排转运蛋白，包括P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌耐药蛋白及多药耐药相关蛋白，可主动将外源性物质从内皮细胞排出回体循环，显著降低治疗药物的内皮细胞内滞留及后续脑蓄积。基底膜与星形胶质细胞终足进一步增强BBB屏障功能，与周细胞共同构成神经血管单元，这种多细胞结构提升了BBB结构完整性，限制了可用的跨细胞与细胞旁转运途径，对药物渗透施加了额外约束。除解剖与转运蛋白介导的限制外，大多数中药来源分子的固有理化性质进一步限制了其BBB通透性。分子量、极性、电荷、亲脂性及氢键结合能力等关键因素共同决定了BBB穿透能力。许多中药化合物表现出高极性、大分子量或亲脂性不足，共同阻碍了被动扩散穿过内皮脂质双层，降低了整体脑暴露量。糖苷、多糖及皂苷等大分子成分通常无法满足高效BBB转运的理化标准。病理状态下，BBB结构与功能的改变可能不同程度影响药物递送，如血脑肿瘤屏障的TJs与屏障完整性破坏可导致通透性升高，但即便在此类条件下，许多中药成分仍面临显著递送挑战。高极性、过大分子量及亲脂性不足仍限制有效转运，同时缺乏内在靶向能力及普遍较低的生物利用度进一步限制了其在病变脑区的蓄积与治疗有效浓度的维持。综上，中药治疗的递送障碍不仅限于通用BBB限制，与许多常规单分子药物相比，中药来源载荷往往同时存在多种并发挑战，包括不利且有时异质性的理化性质、溶解度-渗透性平衡不足、全身清除快、病灶选择性不足，且在部分情况下治疗功效依赖于多组分的协同暴露而非单一成分。这些特征对纳米中药的设计提出了相应要求，即改善溶解度与膜可及性、保护不稳定载荷并延长循环时间、增强BBB转运或旁路效率同时减少脱靶损失，以及在相关场景下支持多组分兼容装载与控释。

2.3 纳米技术促进中药脑递送

纳米递药系统的出现为这些中药特异性递送挑战提供了理性解决方案。通过将中药来源载荷与可调纳米载体整合，纳米中药可同时改善溶解度-渗透性不匹配、保护不稳定成分、延长全身循环、提升BBB转运或旁路效率，并在必要时维持多组分载荷的协同递送。从这个意义上说，纳米中药的设计逻辑不仅是增加脑入，更是使制剂结构与中药载荷的组成及药理特征相匹配。纳米递送系统为解决中药制剂面临的生物与药代动力学屏障提供了多功能工具包，包括水溶性差、全身清除快、酶降解及BBB通透性有限等问题。通过理性设计具有可调粒径、表面电荷及功能配体的纳米载体，纳米递送系统可实现药物药代动力学的精确调控，延长循环时间、提升脑蓄积，并促进刺激响应或控释药物释放。此外，工程化纳米载体可整合靶向基团，与病理状态下的BBB或疾病相关微环境相互作用，实现位点特异性递送，同时最小化脱靶分布与全身毒性。值得注意的是，无机、有机、杂化及仿生纳米载体等不同类别的纳米材料表现出独特的理化性质与生物行为，可根据不同脑部疾病的治疗需求进行定制，这些进展不仅拓宽了纳米药物在脑部疾病中的应用范围，也阐明了纳米递送系统调控药物-脑相互作用及提升治疗效果的机制。

1. 3.
   用于中药活性成分脑递送的纳米材料
   纳米中药通常通过两条主要路径制备：一是直接对活性成分进行纳米化，最常用的是超细研磨，生成纳米级颗粒，这种尺寸减小增加了比表面积，通常加速溶出，转化为表观疗效提升，但这种方法对生物利用度的控制有限，且几乎无靶向能力；二是更常用的路径，将中药活性成分整合到纳米载体中，这类递送系统通常处于纳米尺寸范围，可重塑药物药代动力学与药效学。按化学成分划分，纳米载体通常分为无机、有机、仿生及杂化系统。重要的是，这些纳米系统中负载的中药载荷可处于不同组成水平，从单一活性单体到多组分组合、提取物、多糖组分及方剂相关制剂。

3.1 无机纳米载体

无机纳米载体由金属、金属氧化物、碳基材料或二氧化硅等组成，是具有高度化学稳定性、可调表面化学性质及高载药能力的纳米平台。目前研究主要集中在金纳米颗粒(AuNPs)、碳量子点(CQDs)及介孔二氧化硅纳米颗粒(MSNs)。AuNPs具有良好的生物相容性、高理化稳定性、独特光学性质及对生物分子的强亲和力。牡丹皮来源AuNPs可降低BV2小胶质细胞的炎症反应，改善PD模型中的神经炎症与运动协调能力；胡椒碱包被AuNPs可减少氧化应激，保护线粒体功能，减轻PD样模型中的神经毒性，表明AuNPs既可稳定中药活性成分，又可增强其神经保护作用。CQDs是具有超小粒径与良好生物相容性的荧光碳基纳米材料，天然产物来源的CQDs可保留前体的生物活性特征。槲皮素来源CQDs与人参皂苷Rb1来源CQDs通过清除ROS与螯合过量铁，减轻脑出血后的继发性损伤；其2-11 nm的超小尺寸有助于递送，鞘内注射后可蓄积于蛛网膜下腔并进入脑膜系统，支持局部治疗作用，同时限制全身暴露并减少BBB限制的影响；此外，桃仁与红花来源的CQDs可增加claudin-5与ZO-1的表达，减轻创伤性脑损伤后的BBB破坏。MSNs具有高比表面积、可调孔径、良好生物相容性及易表面功能化特点，可实现高效载药与控释。脂质包被的MCM-41型MSNs负载小檗碱可通过抑制乙酰胆碱酯酶活性、抑制淀粉样蛋白纤维化及改善认知功能障碍，在AD中展现治疗潜力；槲皮素负载MSNs可改善溶解度，并对原代大鼠海马神经元铜诱导的氧化损伤发挥神经保护作用。除上述三类外，银、γ-Fe₂O₃/Fe₃O₄、半导体材料及磷酸钙等其他无机平台也被探索，为纳米赋能的中药递送提供了更多选择。

3.2 有机纳米载体

有机纳米载体主要由脂质或聚合物构建，粒径通常为数十至数百纳米，可促进跨生物屏障转运并提升在病灶部位的蓄积，例如肿瘤组织内。封装于有机纳米载体中可保护不稳定药物免受酶降解，并改善理化性质较差化合物的稳定性，主要包括脂质基纳米载体、乳剂及聚合物纳米载体，因优异的生物相容性、可降解性及结构可调性被广泛用于中药递送。

3.2.1 脂质纳米载体

脂质基纳米载体因组成与界面性质易调，可改善溶解度、稳定性及体内暴露，被广泛用于中药活性成分的脑递送。其中脂质体、固体脂质纳米粒(SLNs)及纳米结构脂质载体(NLCs)是纳米中药中最具代表性的平台。脂质体是由一层或多层磷脂双分子层构成的球形囊泡，亲水性药物可载入水相核心，亲脂性药物可载入脂质膜，具有良好生物相容性与可降解性，可改善药物溶解度与稳定性，调控药物释放动力学，延长全身循环，提升脑靶向与生物利用度，并实现多种治疗剂的共递送。代表性例子包括用于PD的echinacoside的Angiopep-2肽修饰聚乙二醇化脂质体，以及用于AD的槲皮素脂质体，后者改善了认知缺陷并发挥抗氧化神经保护作用。SLNs是由固体脂质核心与表面活性层构成的纳米载体，因良好生物相容性、物理稳定性及控释能力受到广泛关注。壳聚糖包被的SLNs可使丹酚酸A(SAc)的脑生物利用度较游离SAc提升3.7倍，同时延长鼻腔滞留并促进细胞摄取；槲皮素负载SLNs粒径低于200 nm，药物包封率高，在AD模型中改善了记忆保留；平均粒径148 nm的姜黄素包裹SLNs可有效减轻3-硝基丙酸诱导的大鼠亨廷顿病，恢复线粒体复合物活性，减少氧化应激并改善神经行为缺陷。NLCs是第二代脂质纳米粒，旨在克服SLNs载 hydrophilic药物量低及储存期间药物 expelled风险高的局限。鼻用槲皮素负载NLCs改善了溶解度、脑生物利用度及缓释性能，提升了AD模型的认知表现；唾液酸修饰阳离子NLCs包裹杨梅素则提升了包封率、细胞摄取及抑制淀粉样蛋白-β聚集的能力。

3.2.2 乳剂

因热力学或动力学稳定性、小液滴尺寸及高增溶能力，微乳(MEs)与纳米乳(NEs)已成为增强药物溶解度、提升复杂疾病环境下治疗效果的多功能平台。例如，食品级槲皮素负载NE改善了槲皮素的溶解度，并在PD转基因秀丽隐杆线虫模型中增强了神经保护作用；胶质母细胞瘤研究中，以商用静脉脂质乳剂构建的和厚朴酚负载NE实现了高于95%的载药效率，具有良好的物理稳定性及对胶质瘤细胞的细胞毒性；紫檀芪负载NE进一步提供了缓释作用，并在AD相关场景中激活Nrf2通路；姜黄挥发油基姜黄素ME的globule尺寸低于30 nm，提升了口服生物利用度与脑暴露，改善了三甲基锡诱导斑马鱼模型的神经行为与氧化应激指标。

3.2.3 聚合物纳米载体

聚合物基纳米载体为中药活性成分的脑