快速转录动力学导致急性髓系白血病对阿糖胞苷产生耐药性 开放获取

《Blood Cancer Discovery》：Rapid Transcription Dynamics Confers Cytarabine Resistance in Acute Myeloid Leukemia Open Access

　　

摘要

化疗耐药性仍然是治疗癌症患者（包括急性髓系白血病（AML））面临的一个关键挑战。虽然基因改变可能导致耐药性，但快速适应性的非遗传机制（尤其是转录动态）的作用仍不甚明了。在这里，我们发现用广泛使用的化疗药物阿糖胞苷（AraC）短期处理AML细胞后，会迅速出现一种细胞群体，这种细胞群体具有显著的RNA诱导能力和增强的AraC耐药性，无论是在细胞系中还是在原发性患者样本中。通过单分子RNA FISH技术对转录动态进行转录组学和靶向高分辨率分析，我们发现转录动态迅速被激活，关键转录因子（TFs）的表达上调——我们将其称为“AraC快速响应转录因子”。从功能上来看，短期预先使用或同时使用RNA转录抑制剂可以抑制化疗诱导的RNA诱导，并在体外和体内防止耐药性的产生。此外，CRISPR介导的PU.1和GATA1转录因子的抑制显著降低了AraC的耐药性。我们的研究结果揭示了快速适应性转录动态在AML化疗耐药性中的作用。