TGFβ1 促进胰腺肌成纤维细胞的形成并释放神经营养因子…… 可购买

《Cancer Discovery》：TGFβ1 stimulates pancreatic myofibroblast formation and release of neurotro... Available to Purchase

　　

摘要

胰腺导管腺癌（PDAC）通过神经肥大、轴突生成和神经周围侵袭来利用周围神经系统，这些过程与患者的发病率和死亡率相关。先前的研究表明，自主神经可以直接调节PDAC中的肿瘤细胞，但癌相关成纤维细胞（CAF）是否参与神经重塑尚不清楚。利用厚组织切片，我们在癌前胰腺上皮肿瘤中的肌成纤维细胞CAF（myCAF）附近发现了密集的新生神经。从机制上讲，炎症和肿瘤过程中产生的TGFβ会触发肌成纤维细胞的形成，而myCAF会产生吸引交感神经的轴突导向分子。交感神经释放的去甲肾上腺素在体外能够激活肌成纤维细胞培养物，而在体内则会抑制间质激活和PDAC的生长。化学遗传学模型证实，成纤维细胞特异性的α1-肾上腺素能信号传导会加剧胰腺炎症和肿瘤发展。因此，除了直接对上皮细胞的影响外，交感神经还通过利用肌成纤维细胞和myCAF作为疾病放大器来促进胰腺炎和PDAC的发展，这突显了CAF亚型特异性间质相互作用作为潜在的治疗靶点。

意义：

与病理相关的肌成纤维细胞与交感神经元进行双向交流，分泌轴突导向分子以促进炎症和肿瘤组织中的神经浸润。具体来说，成纤维细胞中的α1-肾上腺素受体激活充当了一个分子开关，加剧了胰腺炎的严重程度并加速了肿瘤生长，揭示了新的旁分泌和邻近分泌相互作用，为进一步的治疗开发提供了新的方向。

参见Hondermarck等人的相关评论，第834页

数据可用性

scRNA-seq数据（原始数据和处理后的数据）已提交至GEO（RRID: SCR_005012），访问号为GSE294749。支持本研究发现的人类scRNA-seq数据集来自Peng及其同事（38）和Chen及其同事（39）。这两个数据集均可在GSA（RRID: SCR_025826，Peng及其同事的数据）和GEO（GSE278688，Chen及其同事的数据）中公开获取。与TGFβ1和CM处理的PSCs相关的RNA-seq数据可在GEO中通过访问号GSE219180（13）获取。