TMSB4X在弥漫大B细胞淋巴瘤中TIM3高甲基化及CD8+ T细胞耗竭中的作用机制

《Scientific Reports》：The implications of TMSB4X in TIM3 hypermethylation and CD8+ T cell exhaustion in diffuse large B-cell lymphoma

摘要

免疫检查点（IC）的表观遗传修饰对免疫检查点阻断（ICB）的疗效至关重要。TIM3会加速弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中CD8⁺ T细胞的耗竭，但其表观遗传调控机制尚不明确。我们利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）和免疫荧光技术分析了CD8⁺ T细胞的定位及TIM3的表达情况。通过DNA甲基化分析，评估了TIM3表达组中典型IC基因的表观遗传状态。结合遗传突变、DNA甲基化、scRNA-seq及批量RNA测序数据，我们确定了TIM3调控的核心基因。通过scRNA-seq、批量RNA测序数据和免疫组化技术，全面研究了该核心基因的生物学和临床意义，包括其对免疫活性、肿瘤微环境组成、临床病理特征、预后、ICB反应及潜在治疗策略的影响。在TIM3高表达组和低表达组之间，发现了关键耗竭相关基因（TIM3、PD1、CTLA4、LAG3、STAT1）的差异甲基化位点。TIM3 3’UTR区域的过度甲基化与转录上调相关，这表明其表达可能通过TMSB4X的缺失而受到正向调控，而TMSB4X常发生体细胞突变。TMSB4X表达降低与表观遗传失调、免疫功能受损、临床病理特征恶劣、预后不良及化疗反应不佳相关。TMSB4X表达水平低的患者可能从ICB治疗及某些表观遗传靶向药物中获益。TMSB4X在TIM3诱导的CD8⁺ T细胞耗竭过程中起到了连接突变与表观遗传变化的作用，为DLBCL提供了预后生物标志物和潜在的治疗策略。