《Cancer Letters》：Biomarker-Guided Strategies for Tumor Vasculature: From Imaging Advances to Novel Therapeutic Interventions
肿瘤血管是肿瘤微环境（TME）中动态且异质性的组成部分，影响肿瘤进展、免疫浸润、转移扩散和治疗反应。本综述探讨了促成TME独特血管特征的因素，强调了分子和影像学生物标志物预测治疗效果的潜力。研究人员讨论了肿瘤血管的结构和功能异常，包括改变的架构、通透性、间质压力、内皮表型以及受损的药物递送。研究人员还考察了通过缺氧诱导因子1（HIF1）和血管内皮生长因子（VEGF）介导的血管生成信号通路，同时强调了非血管生成机制如血管劫持（vessel co-option）。本综述继而转向血管生成的当前临床现状，评估现有疗法的成功与局限、新兴治疗策略、与血管生成相关的生物标志物以及人工智能辅助预后预测。血管生成和肿瘤血管生物标志物的建立及临床应用对于疾病诊断、预后判断和靶向治疗的发展至关重要。本综述旨在为个性化肿瘤治疗提供未来创新思路，利用对肿瘤血管行为的深入理解，提高癌症治疗的精准性和有效性。
**引言**
肿瘤微环境（TME）构成一个复杂且动态的网络，其中癌细胞和免疫细胞、基质成分以及独特的血管系统相互作用。TME对肿瘤生长和转移至关重要，既可作为治疗干预的屏障，也可作为其促进因素。血管系统尤其重要，负责供应氧气和营养、清除代谢废物以及促进药物递送。1971年，Judah Folkman博士首次在癌症中描述了血管生成现象，提出肿瘤若不形成新血管将无法生长超过数毫米。血管生成是癌细胞招募内皮细胞形成血管的过程，是癌症的标志之一，使肿瘤得以旺盛生长并形成结构和功能异常的血管结构。然而，肿瘤血管化并非仅限于新血管形成。许多肿瘤，包括胶质母细胞瘤和多种转移性肿瘤，可通过劫持预先存在的血管而非诱导血管生成来生长。这种非血管生成模式的血管化具有重要的治疗意义，因为肿瘤可能通过转向血管劫持或在已血管化组织中维持生长来逃避抗血管生成治疗。因此，全面理解肿瘤血管需要同时考虑血管生成性和非血管生成性血管程序。
**肿瘤血管的结构和分子特性**
**肿瘤血管的特征描述**
肿瘤血管在结构和功能上与健康组织血管存在显著差异。这些差异影响肿瘤进展、免疫浸润、转移潜能和治疗反应。TME包含三种主要血管类型：血管、淋巴管以及癌细胞通过血管生成拟态（vasculogenic mimicry）形成的血管。肿瘤血管通常迂曲、扩张、排列紊乱且层级结构差。随着肿瘤扩张，血液和淋巴管受到机械性压迫，导致灌注减少和淋巴引流受损，进而升高组织液压力（IFP）。这些异常限制了氧合并构成药物递送的物理屏障。
在细胞水平上，肿瘤内皮细胞（TECs）常形成不规则、重叠且不完整的细胞层，而非均匀的单层。细胞间隙和不连续性导致血管通透性增加，而周细胞覆盖减少或功能障碍进一步破坏血管壁稳定性，这可能反映缺氧和VEGF驱动的重塑。这些结构缺陷共同导致血流异质性、组织灌注效率低下以及治疗分布不均。
TECs的分子异常也影响免疫细胞迁移。TECs可表现出黏附分子如ICAM-1和VCAM-1的表达失调，这种表型被称为内皮细胞无反应性（endothelial cell anergy）。由于这些分子通过与整合素如LFA-1和VLA-4的相互作用介导白细胞黏附和跨内皮迁移，其表达改变可限制免疫细胞向肿瘤内的浸润。
肿瘤间质相对于血浆的压力是另一个影响溶质从血管向癌细胞转运的参数。由溶质浓度差驱动的间质渗透压，通常称为IFP，在肿瘤中高于正常组织。虽然渗透压源于所有溶质，但肿瘤膨胀压（oncotic pressure）特指胶体——即无法外渗的大分子如白蛋白——的贡献。研究表明实体瘤间质液中的蛋白质浓度显著高于正常组织，导致IFP升高。这种肿瘤膨胀压的增加与肿瘤中常见的高度血管通透性相一致。
肿瘤血管的这些独特特性深刻影响药物递送。升高的间质渗透压和肿瘤膨胀压削弱了血管壁两侧的压力梯度，从而降低血管与TME之间液体和溶质交换的效率。由于内皮转运取决于分子大小和理化性质，这些压力变化对药物递送的影响难以一概而论。通常，小分子被动扩散，而对流（由流体流动促进）对较大分子的转运更为关键。升高的IFP构成有效治疗药物递送的重要屏障，尤其对于单克隆抗体（mAb）和纳米颗粒等大分子而言。ICAM-1和VCAM-1的失调可能影响过继细胞治疗如CAR-T的疗效，考虑到ICAM-1在淋巴细胞外渗和激活中的重要作用。
**特殊情况：血脑屏障（BBB）和血瘤屏障（BTB）**
血脑屏障（BBB）是由内皮细胞、星形胶质细胞、周细胞、小胶质细胞和神经元在神经血管单元内组成的高度特化的血管界面。它通过严格调控脑细胞外环境与全身循环之间的交换来维持中枢神经系统（CNS）稳态。BBB内皮细胞无窗孔，通过黏附连接（包括VE-钙黏蛋白）和紧密连接蛋白（如claudin-5、occludin和zonula occludens-1，ZO-1）相互连接。这些连接限制水、离子和溶质的旁细胞移动，将许多CNS治疗药物排除在脑实质之外。
屏障选择性还受到极化转运系统和外排泵如P-糖蛋白的进一步调控，后者主动将许多药物和外源性物质返回到血液中。周细胞和星形胶质细胞终足通过支持内皮结构、调节紧密连接表达以及调控内皮细胞与脑组织之间的营养交换来加强BBB完整性。
在包括胶质母细胞瘤（GBM）和脑转移瘤在内的脑癌中，BBB可在结构和功能上发生改变，形成血瘤屏障（BTB）。然而，BTB破坏具有高度异质性；某些肿瘤区域含有渗漏的、有窗孔的血管，而其他区域则保留相对完整的BBB特征。这种异质性，加上升高的外排转运体活性，即使在BTB部分受损的区域也限制了治疗药物的积累。这些特征使BTB生物学成为脑肿瘤血管调节策略开发的核心。
报道的BTB通透性分子和结构标志物包括ICAM-1表达增加、内皮细胞胞饮作用增强以及基底膜中laminin-2α减少，所有这些均与染料向脑组织外渗增强相关。反应性星形胶质细胞增生也影响肿瘤血管。在乳腺癌脑转移模型中，表达胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、鞘氨醇-1-磷酸受体3（S1PR3）和信号转导与转录激活因子3（STAT3）的反应性星形胶质细胞通过S1PR3/CCL2/IL-6信号轴促进血管通透性。在这些星形胶质细胞中沉默S1PR3可减少细胞因子分泌并加强BBB和BTB，尽管反应性星形胶质细胞增生在转移性脑肿瘤中对BTB动态的更广泛贡献仍不完全清楚，其在GBM中的作用则更为明确。
在GBM小鼠模型中，反应性星形胶质细胞的消耗不仅减少了CCL2介导的巨噬细胞浸润，还通过ABCA1破坏了胆固醇输出，从而阻碍肿瘤生长并改善生存。反应性星形胶质细胞还可通过分泌免疫抑制性细胞因子（包括IL-10、TGF-β和G-CSF）以及通过基质衍生因子1（SDF-1）促进肿瘤增殖来支持GBM进展。
周细胞在正常条件下对BBB维持至关重要，在肿瘤环境中也会发生适应性变化。在通透性BTB区域鉴定的desmin阳性周细胞群可能起源于具有向血管支持细胞转分化能力的胶质瘤干细胞（GSCs）。肿瘤血管内周细胞密度高与接受化疗的GBM患者生存期缩短相关。靶向这些周细胞（如使用ibrutinib）已被证明可增加BTB通透性和瘤内药物积累，从而在GBM小鼠模型中改善生存。
**肿瘤血管发育的信号通路**
肿瘤血管的异常特征源于不受调控的癌细胞增殖和周围微环境的改变。紊乱的血管生成信号使肿瘤能够利用血管生长通路来满足日益增加的代谢需求。
VEGF通路是血管生成和淋巴管生成的核心调节因子，主要作用于内皮细胞。VEGF家族细胞因子由肿瘤、免疫和基质细胞释放，支持肿瘤生长的血管网络发育。主要亚型包括VEGF-A、VEGF-B和VEGF-C，具有不同的生物学功能和受体亲和力，其他家族成员还包括胎盘生长因子（PlGF）和VEGF-D。
三种配体PlGF、VEGF-A和VEGF-B结合VEGFR-1。VEGF-A、VEGF-D和VEGF-C对VEGFR-2具有亲和力。VEGF-A是血管生成的主要驱动因子，刺激从预先存在的血管生长出新血管。VEGF-A通过与VEGFR-1和VEGFR-2结合来调节血管生成和血管通透性。VEGFR-2是血管生成信号的主要介导者，包括内皮细胞增殖、迁移和存活。VEGFR-1发挥更为调节性的作用；其酪氨酸激酶活性弱于VEGFR-2，常被视为VEGF信号的假受体或精细调节器。
VEGF-A表达通过HIF-1α的激活而被缺氧强烈诱导。此外，它还受到致癌信号通路（如RAS、MYC）、生长因子（如TGF-β）和炎症细胞因子的上调，促使其在病理性血管生成中发挥关键作用。
VEGF-B主要支持血管内皮细胞存活而非直接促进血管生成。尽管不是癌症治疗的主要靶点，但它在心脏保护以及脂肪酸转运/代谢中发挥作用，尤其在心脏和骨骼肌等代谢活跃组织中。
VEGF-C是淋巴管生成的关键因子。它主要结合VEGFR-3，后者对淋巴管内皮细胞增殖和淋巴管生成至关重要。它在较小程度上也激活VEGFR-2。临床上，VEGF-C与癌症相关，因为它促进淋巴转移，也与淋巴水肿等淋巴相关疾病有关。
VEGF表达以及更广泛的血管生成受到缺氧诱导因子（HIF）转录因子的影响。HIF是由α和β亚基组成的异二聚体，在低氧条件下稳定。常氧条件下，α亚基被降解；缺氧条件下，它稳定下来，转位至细胞核，与β亚基结合，并激活血管生成信号，包括VEGF转录。实体瘤易于发生缺氧，导致HIF活性升高。结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌和宫颈癌等肿瘤类型与高HIF-1特征相关。在肾透明细胞癌中，VHL的缺失（VHL通常促进HIF降解）是HIF上调的另一机制。
**非血管生成性肿瘤血管：劫持与拟态**
与血管生成相反，血管劫持是癌细胞利用预先存在血管以维持血液供应的过程。劫持血管的肿瘤细胞并非诱导新血管向缺氧或富含血管生成素区域生长，而是沿着现有血管迁移或生长到预先血管化的组织中。血管劫持在脑、肺和肝脏的原发性和转移性肿瘤中高度普遍，与血管生成抑制剂以及放化疗的抵抗相关。血管生成和血管劫持可在同一肿瘤内同时存在，促使肿瘤利用任一模式的确切特征仍有待揭示。这种可塑性具有重要的治疗意义，因为有效的血管靶向策略可能需要同时解决肿瘤血管化的血管生成性和非血管生成性模式。
**调节肿瘤血管：最新治疗进展**
**调节肿瘤血管的治疗策略**
血管生成抑制剂靶向支持肿瘤生长和转移的新血管形成。过去二十年中，抗血管生成药物，特别是单克隆抗体（mAbs）和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），已显示出临床获益。靶向VEGF的抗体如bevacizumab已被广泛研究，获批用于结直肠癌、乳腺癌、肺癌、脑癌和肾癌等多种癌症类型。研究报告称，抗VEGF疗法可降低肿瘤血管血流和微血管密度。然而，耐药性的产生和反应的持续时间的局限推动了对新型药物和治疗方式、改进的联合方案以及创新递送系统的研究，以抑制肿瘤血管生成。
**单克隆抗体**
Bevacizumab是首个获批临床使用的抗VEGF-A单抗，在包括结直肠癌、肺癌和乳腺癌在内的多种肿瘤类型中显示出疗效。尽管初期成功，其获益常为暂时性的，预测性生物标志物的识别仍具挑战性。新兴药物旨在通过更高亲和力结合、更广泛的靶点覆盖（如VEGF-B和PlGF）以及工程化Fc区域增强免疫效应功能来克服bevacizumab的局限性。抗PlGF单抗TB-403在早期临床试验中评估，显示出可接受的安全性特征，但目前无正在进行的临床试验。抗VEGF-C单抗VGX-100在首次人体临床试验中评估，仅12%的患者实现最佳反应为持久疾病稳定。hPV19是一种靶向VEGF-A独特位点的单抗，在实体瘤临床试验中显示出适度的抗肿瘤活性，中位反应持续时间为27周。
直接靶向受体是另一种替代策略。例如，olinvacimab是一种抗血管生成单抗，结合VEGFR-2并抑制VEGF/VEGFR-2信号。它已在GBM中研究，目前正在三阴性乳腺癌患者的临床试验中进行评估。IMC-3C5是一种抗VEGFR-3单抗，在晚期实体瘤患者的首次人体研究中显示出极小的抗肿瘤活性，尿路感染是最显著的不良事件。其他单抗，包括bevacizumab和ramucirumab，以及融合蛋白aflibercept，继续在联合各种免疫检查点抑制剂（ICIs）和靶向疗法的临床试验中进行研究。
**双特异性抗体**
双特异性抗体（BisAbs）代表一类能够同时靶向两种不同抗原的创新生物制剂。在血管生成和免疫治疗背景下，设计用于同时靶向VEGF和免疫调节物（如PD-1/PD-L1、CTLA4）的BisAbs正在开发中。VEGF靶向BisAbs还可被设计为结合VEGF和免疫效应分子如CD3或CD16，从而在肿瘤血管内促进T细胞重定向或抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。Ivonescimab是一种靶向PD-1和VEGF的双特异性抗体，在非小细胞肺癌中将无进展生存期延长至11.1个月，而抗PD-1单抗pembrolizumab为5.8个月。
**抗体-药物偶联物**
尽管仍主要处于临床前开发阶段，抗VEGF ADC提供了将抗血管生成阻断与靶向细胞毒性相结合的概念性转变。与传统靶向肿瘤细胞表面蛋白的ADC不同，抗VEGF ADC靶向可溶性配体，因此依赖TME中VEGF的局部化而非直接的癌细胞结合。这一策略可通过消除内皮细胞和相邻肿瘤细胞来解决肿瘤耐药机制。在优化载荷释放、连接子稳定性和肿瘤特异性积累方面仍存在挑战，但初步研究表明抗VEGF ADC可能增强肿瘤控制并降低全身毒性。
**小分子药物**
几种靶向VEGFR的小分子TKIs（如sunitinib、sorafenib、axitinib、lenvatinib）已获批用于癌症治疗。尽管这些药物常诱导初始反应，但由于代偿性血管生成通路和肿瘤适应性，耐药性通常会产生。近期策略侧重于将这些药物重新用于新型联合方案（如与ICIs或化疗联合）、不同治疗场景如新辅助或维持治疗，或改变给药顺序以优化疗效和耐受性。
**核酸和纳米颗粒递送系统**
新兴治疗平台，包括小干扰RNA（siRNA）和基于微小RNA（miRNA）的疗法以及纳米颗粒递送系统，可能扩展抗血管生成治疗策略。miRNA可调节VEGF表达和其他血管生成相关通路，为靶向肿瘤血管提供多层方法。纳米颗粒可增强核酸基抗血管生成剂的靶向递送，保护治疗货物免于降解，并实现具有互补作用机制药物的共递送。
**调节固有免疫信号**
激活cGAS-STING（干扰素基因刺激体）通路的药物在临床前研究中也显示出有益的血管效应。STING激动剂可诱导TECs分泌可溶性因子并上调细胞黏附分子（CAMs），从而促进免疫细胞招募和外渗进入肿瘤。内皮CXCL10分泌和I型IFN信号对T细胞跨内皮迁移似乎很重要，这在使用内皮特异性STING缺失小鼠的研究中得到证实。CXCL10还显示出在结直肠癌异种移植模型中正常化血管并招募CD8
+ T细胞进入肿瘤。在Lewis肺癌模型中，瘤内STING激动剂治疗促进血管正常化，表现为周细胞覆盖增加和血管密度及出芽减少。T细胞浸润增加与肿瘤体积减小相关，并与VEGFR-2阻断联合PD-1或CTLA-4阻断协同增强。类似地，瘤内STING激动剂治疗后的血管正常化在B16.F10黑色素瘤模型中通过lectin灌注、免疫细胞浸润和转录分析得到报道。
**绕过肿瘤血管的物理和局部区域方法**
几种新兴策略寻求机械性地改变肿瘤血管以改善药物递送。聚焦超声通过共振微泡物理破坏血脑屏障，正在被研究作为改善CNS肿瘤药物递送的非侵入性方法。超声技术在小鼠结直肠癌模型中也显示出潜力，该治疗增加了肿瘤灌注和CD8
+ T细胞浸润。全身递送后未能有效定位的细胞疗法也可能从直接或局部区域给药中获益。几项I期试验现在正在招募以评估局部区域CAR-T递送的反应，尤其在脑肿瘤中T细胞并不丰富。
**靶向血管劫持**
上述许多干预措施旨在阻止血管生成，并不直接抑制血管劫持。同时靶向血管生成和血管劫持已被提出作为治疗策略，几种新兴药物在抑制血管劫持方面显示出前景。由于血管劫持取决于癌细胞的迁移潜能，且常与EMT样表型相关，许多策略靶向运动性或细胞-细胞及细胞-ECM相互作用。整合素，特别是ITGB1，已被表征为破坏癌细胞与TME相互作用的潜在靶点。细胞黏附分子L1（L1CAM）是另一种可靶向的血管劫持介质。L1CAM敲低阻止了乳腺癌异种移植模型中的周细胞样血管扩散，L1CAM靶向单抗、ADCs、BiTEs和CAR-T细胞目前正在开发中。运动性介质如肌动蛋白相关蛋白2/3复合体（Arp2/3）和细胞分裂周期蛋白42（Cdc42）对血管劫持至关重要，使用RNAi和小分子抑制的研究表明抑制这些通路可以阻止血管劫持过程。Wnt信号也促进血管劫持，使该通路成为另一潜在靶点。
**靶向BBB和BTB**
几种方法正在被研究以克服BBB在脑癌治疗中带来的挑战：1）治疗药物可在手术后直接引入切除腔，包括通过对流增强递送，尽管该途径常受限于剂量和组织分布约束；2）药物可通过Ommaya储液囊鞘内引入脑脊液（CSF），尽管这存在副作用风险，且仍可能导致对实质肿瘤靶点的不完全递送；3）使用甘露醇的渗透休克或聚焦超声进行物理性BBB破坏也在研究中，尽管可耐受的治疗次数和最佳方案仍不清楚；4）受体介导的胞吞转运方法可用于"搭便车"穿越BBB，利用抗体或多肽利用转运机制，如通过转铁蛋白受体、低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）或CD98hc，但这些方法可能受所涉及转运机制的限制。
新兴技术也为短暂破坏BTB以改善药物递送提供前景。一项近期研究表明，光学激发、血管靶向金纳米颗粒可逆地增加BTB通透性，这种方法被称为"optoBBTB"。与紫杉醇联合使用时，该方法显著增强药物递送并抑制肿瘤进展，在浸润性（PS5A1）和血管生成性（73C）GBM小鼠模型中延长生存。
**肿瘤血管的生物标志物**
个性化血管靶向治疗需要预测反应者和非反应者并监测随时间的反应。许多与血管生成和肿瘤血管相关的生物标志物已被识别并正在临床试验中实施。常规临床应用可为疾病诊断、预后判断和靶向治疗的发展提供信息。
几种蛋白质和核酸可能对预测治疗反应具有价值。直观的候选者包括VEGF配体和受体本身。其他可能在VEGF靶向治疗反应中发挥功能作用的因素包括成纤维细胞生长因子（FGFs）、PDGF-B、血管生成素（ANGPT-1/2）、HGF和IL-8，它们影响内皮表型和血管生成信号。基质金属蛋白酶（MMPs）降解细胞外基质并使内皮细胞侵袭和迁移，也是血管生成活性的标志物。Endoglin（CD105）是增殖内皮细胞上高表达的糖蛋白，是血管生成的另一关键标志物。可溶性受体，包括循环可溶性VEGFR-1/2（sVEGFR-1/2）和Tie2，其水平可指示血管生成活动和治疗反应。其他循环因子包括FGF2、IL-6、IL-8、PlGF和E-selectin也已在血管生成背景下进行研究。几种miRNA，包括miR-126、miR-34c-5p、miR-221-3p、miR-222-3p和miR-3529-3p，也可能为治疗反应提供见解。
**影像学工具与临床应用**
动态对比增强磁共振成像（DCE-MRI）等影像学工具通过量化血流和血管通透性提供评估肿瘤血管化的非侵入性方法。DCE-MRI在预测和监测抗血管生成治疗反应方面显示出疗效。影像技术可与靶向整合素和其他血管生成标志物的药物结合，提供血管生成的实时可视化。例如，VEGF-PET已被提出作为监测受体酪氨酸激酶靶向治疗反应的影像学生物标志物。
**监管状态和开发管线**
虽然分子血管生成生物标志物尚未常规用于肿瘤学临床决策，但它们在其它病理环境中已获得FDA批准。在子痫前期中，sFlt-1/PlGF比率获FDA批准（通过Brahms sFlt-1 Kryptor检测，Thermo Fisher Scientific）用于评估妊娠23周0天至34周6天因高血压疾病住院的个体发生严重特征疾病的风险。该检测预测两周内的疾病进展，但非诊断性，应与临床评估联合使用。
在癌症中，sVEGFR-2、VEGF-D、PD-L1、IL-8、血管生成素-2（Ang-2）和循环内皮细胞（CEC）已在接受抗VEGF或抗VEGFR-2单抗治疗的患者中作为预测/预后生物标志物进行评估。IL-8和Ang-2升高与较差结局相关，而基线CEC计数较低与更长的无进展和总生存期相关。DCE-MRI参数如K
trans、v
e、v
p和iAUC在VEGF和VEGFR靶向治疗后显示一致性降低，与临床前和早期临床研究中的治疗反应相关。
**从代码到临床：人工智能在血管特征描述和精准肿瘤学中的作用**
鉴于患者血管生成和血管生物标志物及影像学数据收集的增加，人工智能（AI）是优化癌症患者护理的有前景的新兴技术。
**肿瘤血管的影像学和计算分析**
高分辨率成像技术现在可跨尺度捕获肿瘤血管结构和功能。为AI分析充分准备图像需要一致采集和专家标注的精细数据准备。手动血管描绘耗时且观察者间存在差异，促使建立更可靠标准的新方法。深度学习现在应对血管分割和定量挑战。卷积神经网络（CNNs）通过在像素间学习空间模式来检测图像中的复杂结构。在病理图像中，CNNs识别CD31染色微血管，与专家标注高度重叠。在前列腺癌的多重免疫荧光图像中，AI流程以专家级精确度检测和分割微血管。
AI量化整个肿瘤切片的血管密度、直径、分支模式和复杂性。研究人员从H&E切片中识别出捕捉扭曲血管生成架构的定量血管特征。高级分析计算血管迂曲度等参数作为血管生成的成像生物标志物。功能特征如血管通透性可通过动态纳米颗粒成像的机器学习分析来评估，量化数千个血管和多个肿瘤的血管"渗漏性"。
AI建立在肿瘤血管模式携带预后信息的早期发现之上。初步计算机视觉研究为当前AI方法奠定了重要基础。Beck等开发了C-Path（计算病理学家）系统分析乳腺癌组织学，发现包括TME中微血管排列在内的基质特征 surprisingly 是比上皮特征更强的生存预测因子。这一开创性工作揭示计算分析可检测到传统病理可能忽视的预后相关特征。
**肿瘤筛查和早期检测**
除已建立肿瘤的特征描述外，AI整合成像可能通过识别早期肿瘤的亚视觉特征来辅助筛查和早期检测。几项近期技术增强了乳腺癌检测；例如，AI引导的乳房X线照相分析已识别出肉眼几乎不可见的高血管化病变。另一研究确定，AI分析的超声微流成像可为乳腺良恶性病变提供优秀预测。集成AI算法的热成像也显示出早期检测乳腺组织和代谢异常的潜力。
**治疗反应预测**
肿瘤血管特征也正作为治疗反应的预测因子浮现。在免疫治疗的肺癌患者中，研究人员引入基于CT的定量血管迂曲度（QVT）指标，发现血管更扭曲、更紊乱的患者在PD-1/PD-L1抑制剂上结局显著更差。QVT生物标志物区分了无反应者并预测总生存，提示异常血管可能反映免疫抵抗性微环境。在结直肠肝转移中，结合PET/CT影像组学、临床因素和活检数据的多模态深度学习模型识别出可能对bevacizumab反应或抵抗抗血管生成治疗的患者。
**临床整合、可解释性和成本效益**
将这些创新转化为常规实践需要关注临床整合、可解释性和成本效益。一些影像AI工具已内置于现有工作流。Dietzel等的乳腺MRI血管分析使用商业可用、FDA批准的软件实时生成血管图。AI模型在产生直观、可解释的输出时最具临床效用。许多系统提供有形指标，如肿瘤中微血管密度或迂曲血管的突出图谱，与肿瘤学家对肿瘤生物学的理解一致。一些方法通过将影像发现与已建立生物标志物联系来增强可解释性。临床采用还将取决于AI工具是否提高效率、资源利用或成本效益。在一项前瞻性病理试验中，自动检测肿瘤血管和转移的AI系统减少了额外免疫组织化学染色需求，在提高诊断敏感性的同时产生了大量成本和时间节约。
**迈向个性化精准肿瘤学：将AI融入临床工作流**
血管靶向治疗为AI引导的临床决策支持提供了有用场景。抗血管生成药物仅使部分患者获益，常需与免疫疗法或其他药物联合以达到最大效果。AI系统可整合基因组、组织学、影像学和临床变量，帮助为这些联合方案个体化定制患者治疗。新兴研究强调了这一潜力。例如，应用于常规H&E肿瘤活检的深度学习模型准确预测了哪些肾癌患者将对抗血管生成治疗产生反应，表现几乎与复杂的基因表达检测相当。重要的是，该"Angioscore"模型产生了可解释的肿瘤血管热图，帮助临床医生信任AI的推理。同样，在肺癌中，多中心工具（Deep-IO）整合病理和临床数据分层免疫检查点免疫疗法的可能反应者，使领域更接近自动识别将从PD-1/PD-L1抑制剂中获益的患者。
更大的挑战现在不是算法准确性，而是将这些AI工具无缝整合到临床工作流中。临床医生更可能在AI驱动支持集成到现有工作流、不增加负担时采用。研究强调决策支持必须嵌入工作流，理想情况下出现在电子健康记录（EHR）系统中以减少工作流负担，并提供可解释、可操作的输出以赢得医生信任。实践中，这意味着AI推荐应在护理点出现（例如，在化疗医嘱系统中建议bevacizumab-免疫疗法组合，附透明理由），而非作为单独的离线报告。早期努力正在进行中，商业平台如Roche的NAVIFY试点EHR整合的肿瘤学决策支持，将基于指南的方案建议和预后分析带入临床医生视野。同样，病理AI正从研究走向常规，PathAI的数字病理平台已获得FDA 510(k)批准用于临床诊断，使实验室能将AI生成的组织学指标纳入报告。
**挑战和未来展望**
靶向肿瘤血管的治疗策略多样性反映了血管在癌症进展中的核心作用。近几十年来，对肿瘤血管生物学复杂性及其与其他TME组分（特别是免疫细胞）相互作用的认识重塑了血管靶向治疗。跨治疗方式，改善的肿瘤血管功能常与标准化疗和免疫疗法的更好反应相关。然而，定义最佳治疗窗口和适当药物浓度仍是持续挑战。
肿瘤细胞常沿现有血管增殖，在某些情况下劫持现有血管，使治疗复杂化。因为被劫持的血管可能类似于静止的正常血管，它们构成特别困难的治疗靶点。尽管已提出策略，针对被劫持血管的特异性靶向尚未在临床上取得成功。未来研究必须解决这一差距，可能通过破坏肿瘤细胞与血管之间的血管分泌或邻分泌信号。这些方法可选择性破坏肿瘤血管龛，包括被劫持和新形成的血管，同时保留正常血管。在特定情况下，刺激形成功能更强的血管也可能有助于减轻缺氧驱动的耐药和肿瘤复发。
对周细胞等血管周细胞类型的进一步研究也有保证。这些细胞通过旁分泌信号与内皮细胞、免疫细胞和其他TME组分交流。虽然多项研究在临床前模型中识别了新通路，将这些发现转化为临床可行策略仍不确定。
有前景的临床前数据表明，将肿瘤内皮细胞（TECs）转化为肿瘤相关高内皮微静脉（TU-HEVs）和促进三级淋巴结构（TLSs）可能将免疫学上"冷"的肿瘤变为"热"肿瘤。这凸显了理解免疫-内皮细胞相互作用及其在增强抗肿瘤免疫中作用的重要性。尽管内皮细胞不是专业抗原呈递细胞，但在炎症条件下它们可表达主要组织相容性复合体（MHC）I类和II类分子，使其能够调节T细胞活性并促进免疫激活或耐受。
超越免疫相互作用，肿瘤血管还与神经系统相互作用。值得注意的是，VEGF配体驱动血管和神经发育。肿瘤神经支配正作为具有TME意义的潜在癌症标志浮现。在前列腺癌、胰腺导管腺癌和胶质母细胞瘤等癌症中，来自交感神经系统的肾上腺素能神经支持肿瘤增殖、炎症和血管生成。这些神经在发育过程中与血管密切关联，可能塑造血管架构。因此，肿瘤内神经血管相互作用可能影响对抗血管生成、神经靶向或免疫调节疗法的反应，值得进一步研究。
当前影像和治疗策略靶向肿瘤血管仍受若干挑战限制。主要挑战之一是肿瘤血管的固有多样性。结构和功能变异性在肿瘤内和跨肿瘤类型中使影像解读、治疗递送和反应评估复杂化。另一局限是许多血管靶向治疗的非特异性。许多药物抑制VEGF信号等一般通路，未考虑肿瘤间和肿瘤内血管多样性。这可能导致次优结局，并强化了对更个性化治疗策略的需求。
展望未来，整合先进影像和生物标志物数据与AI可能帮助克服这些障碍。AI算法可高效分析和整合大型数据集，实现血管变化的早期检测和治疗结果的更精确预测。计算建模和预测AI的进步可进一步改善这些方法的可及性和预后价值。同时靶向血管和肿瘤细胞的联合疗法也在获得动力。这些策略可能由影像驱动 insights 指导，以正常化异常血管同时增强治疗疗效。靶向递送平台，包括基于纳米技术的系统、ADCs和BisAbs，可能进一步提高治疗特异性并最小化脱靶效应。
尽管血管生成相关生物标志物具有明确的诊断、预后和治疗相关性，但在标准化生物标志物评估以及阐明血管生成通路如何与其他生物过程相互作用方面仍存在关键挑战。几个有前景的方向正在出现，包括新血管生成调节因子的识别、多组学整合、液体活检应用以及预测模型的进展。总之，血管生成和血管生物标志物分析可能推进个性化医学并改善癌症和其他血管生成驱动疾病的结局。然而，临床效用不仅取决于收集这些数据，还在于有效解读它们。计算进展可能帮助整合影像、可溶性生物标志物和临床数据以支持肿瘤学决策。
