真性红细胞增多症（Polycythemia Vera, PV）患者血栓栓塞事件的风险：一项真实世界观察性研究

《Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia》：Risk of Thromboembolic Events in Patients with Polycythemia Vera: A Real-World Observational Study

　　

真性红细胞增多症（Polycythemia Vera, PV）是一种骨髓增殖性肿瘤（Myeloproliferative Neoplasm, MPN），与血栓栓塞和心血管事件风险增加相关。本研究为一项回顾性真实世界队列研究，利用Optum Market Clarity电子健康档案（Electronic Health Records, EHRs）数据库中2007年至2019年间超过1.05亿美国患者的数据，评估低风险、事件驱动高风险（即有既往血栓栓塞事件（Thromboembolic Events, TEs）史，不论年龄）以及年龄驱动高风险（即年龄≥60岁且无既往TEs）PV患者的TEs发生率。纳入标准包括：在≥60天间隔内≥2次PV诊断，且索引日期为首次PV诊断后≥1年数据的首个诊断。在20,089例新发或已确诊PV患者中，25.1%在索引后发生≥1次TE。事件驱动高风险组TE发生率为50.2%（1,634/3,256），年龄驱动高风险组为25.0%（2,481/9,924），低风险组为13.3%（991/6,909）。总体而言，最常见的动脉事件为卒中（7.1%）和心肌梗死/急性冠脉综合征（Myocardial Infarction/Acute Coronary Syndrome, MI/ACS）（6.4%）；常见静脉事件为深静脉血栓形成/深部血栓性静脉炎（Deep Vein Thrombosis/Deep Thrombophlebitis, DVT）（8.1%）和肺栓塞（Pulmonary Embolism, PE）（4.5%）。索引前TEs的最强危险因素为TE病史、白细胞（White Blood Cells, WBCs）>25,000/μL和细胞减灭治疗。患者索引后中位血细胞比容（Hematocrit, Hct）每增加1%，后续TE风险增加3%。尽管既往有TE病史的患者血栓风险最高，但所有组别均存在发生额外TE的风险，这突显了需要改进治疗方案以降低PV患者TE及其他心血管事件风险。

该研究发表于《Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia》杂志，是一项针对真性红细胞增多症患者血栓栓塞事件风险的大规模真实世界回顾性队列研究。

研究背景方面，真性红细胞增多症是一种由Janus激酶2（Janus Kinase 2, JAK2）^V617F致病性突变最常导致的慢性骨髓增殖性肿瘤，其特征为红细胞增多和血细胞比容（Hct）水平升高，亦可伴有白细胞和血小板计数增高。过度红细胞生成及其他髓系细胞功能障碍可增加血液黏滞度，导致血栓形成、心血管事件及出血性疾病的发生。PV患者面临较高的血栓栓塞事件风险，而动脉或静脉血栓病史是复发性血管事件的重要危险因素。血栓栓塞事件是PV患者发病的主要原因，与高医疗成本和资源利用率相关。更为重要的是，一项基于监测、流行病学和最终结果（Surveillance, Epidemiology, and End Results Program, SEER）数据库的分析显示，血栓事件是PV患者死亡的首要原因，约占所有死亡的30%。目前，PV患者通常被分为两个血栓风险类别：高风险（年龄≥60岁或既往有血栓事件史）和低风险（上述两个危险因素均无）。治疗策略包括低剂量阿司匹林、治疗性放血术和/或细胞减灭药物，旨在降低血栓栓塞风险。CYTO-PV研究发现，Hct介于45%-50%的患者较Hct<45%的患者具有显著更多的血栓栓塞和心血管事件及更短的预期寿命。因此，当前治疗策略的主要目标是将Hct维持在45%以下以预防或管理血栓栓塞并发症。然而，真实世界研究表明，现有细胞减灭治疗并未得到充分利用，许多患者Hct控制不佳，亟需更有效的治疗手段以降低血栓风险。

该研究利用Optum? Market Clarity电子健康档案数据库开展回顾性队列分析。该数据库涵盖2007-2019年间美国和波多黎各超过1.05亿投保及未投保患者的去标识化数据，以及超过7000万患者的关联医疗和处方索赔数据。研究纳入标准为：EHR数据中≥60天间隔内≥2次PV诊断编码；首次PV诊断前≥1年EHR数据；索引后≥1年完整EHR数据（除非在该首年内死亡）。排除标准包括：索引时年龄<18岁、死亡日期不明确、索引前诊断为继发性红细胞增多症、白血病、骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic Syndrome, MDS）、骨髓纤维化或造血干细胞移植患者。研究队列根据索引时风险状态分为三组：事件驱动高风险组（任何年龄伴既往TE史）、年龄驱动高风险组（年龄≥60岁且无既往TE史）、低风险组（年龄<60岁且无既往TE史）。主要结局为索引后首次发生的各类动静脉血栓事件，包括腹部血栓形成、Budd-Chiari综合征、深静脉血栓形成、心肌梗死/急性冠脉综合征、外周动脉血栓形成、门静脉血栓形成、肺栓塞、卒中、短暂性脑缺血发作（Transient Ischemic Attack, TIA）、血栓性静脉炎及其他血栓形成。统计分析方法包括 Kaplan-Meier 分析评估无血栓生存时间、Cox比例风险模型评估血栓事件和死亡的预测因素，以及Fine-Gray竞争风险模型以死亡为竞争风险评估血栓预测因素。

研究结果部分：

患者队列特征：共20,089例PV患者符合纳入标准。平均年龄63岁，57.9%为男性，88.6%为白种人。中位随访时间为4.4年。索引时，16.2%为事件驱动高风险，49.4%为年龄驱动高风险，34.4%为低风险。中位基线Hct为49%，58%患者基线Hct≥48%。

PV与血栓栓塞事件：索引后总体TE发生率为25.1%。事件驱动高风险组（50.2%）约为年龄驱动高风险组（25.0%）的2倍，约为低风险组（13.3%）的4倍。最常见静脉事件为DVT和深部血栓性静脉炎（8.1%）及肺栓塞（4.5%）；最常见动脉事件为卒中（7.1%）和MI/ACS（6.4%）。Kaplan-Meier分析显示，约2.5年随访时无血栓生存率：低风险组约90%，年龄驱动高风险组约80%，事件驱动高风险组约55%；约5.5年时分别为约85%、约70%和约40%。风险类别与无血栓生存概率之间的关联在整个观察期间持续存在。

血栓事件的多变量预测因素分析：在具有≥3次索引后门诊Hct检测的患者亚集中，最强的TE预测因素为索引前TE病史。WBC升高与TE风险呈线性关联，WBC≥25×10³/μL时风险比（Hazard Ratio, HR）达1.9。年龄≥60岁和索引前细胞减灭药物使用亦与TE风险增加相关。索引后中位Hct每增加1%，TE风险增加3%。其他显著危险因素包括脾肿大、慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease, CKD）、晕厥（HR范围1.2-1.4）及当前吸烟。性别、种族、血小板升高以及糖尿病、冠状动脉疾病、高血压等合并症在控制其他变量后未显示为显著预测因素。死亡作为竞争风险对多变量分析结果影响甚微。

PV与死亡率：整个观察期内，21.0%患者死亡。事件驱动高风险组死亡率为31.5%，年龄驱动高风险组为27.8%，低风险组为6.3%。随着随访时间延长，各组死亡率均上升：随访≥2年时分别为33.4%、29.3%和6.7%；随访≥5年时分别为41.1%、35.7%和8.5%；随访≥7年时分别为53.8%、46.6%和11.7%。两个高风险亚组的全因死亡率模式相似。

死亡率的多变量预测因素分析：与TE预测因素相似但不完全相同。年龄≥60岁、WBC≥15×10³/μL和索引前慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD）是死亡的最强预测因素。然而，作为TE最强预测因素的索引前TE病史并非死亡的强预测因素（HR, 1.19 [95% CI, 1.08, 1.31]）。

讨论部分，研究人员指出该真实世界研究纳入超过20,000例PV患者，发现25.1%在索引后期间至少发生一次动静脉TE。事件驱动高风险患者发生额外TE的风险约为年龄驱动高风险患者的2倍。其他显著危险因素包括基线WBC任何水平升高和索引前细胞减灭药物使用。细胞减灭药物与后续TE风险之间的反直觉关联可能解释为：这些药物多用于高风险PV患者，包括有既往TE史者，即病情更重或更具侵袭性的患者更可能接受细胞减灭治疗以助实现和维持Hct<45%。当前细胞减灭药物虽可降低高风险患者TE风险，但并不能完全消除这一风险。索引后Hct亦使患者易于发生后续TE，每增加1%与3%的TE风险增加相关，但此关联需谨慎解读，因CYTO-PV研究中高Hct患者持续伴有显著更高的白细胞计数，这一发现促成了"高Hct"患者的超额TE风险。索引前脾肿大、CKD和晕厥亦与TE风险增加相关。控制其他变量后，未发现血小板升高、冠状动脉疾病或高血压与索引后TE风险相关。

全因死亡率方面，21%患者在观察期间死亡。两个高风险亚组的全因死亡率模式相似，年龄≥60岁是死亡的最强预测因素。值得注意的是，索引前TE虽与TE风险关联最强，但与死亡风险的关联不如WBC升高、COPD和CKD等因素强。此前TE已被确认为PV患者死亡的重要原因，此差异原因尚不明确，可能与研究人群构成或随访时间差异有关，亦可能存在未报告的索引前TE降低了死亡分析敏感性。

研究人员将该研究结果与其他真实世界研究进行了比较。该研究中约16%总体患者及约25%高风险患者有索引前TE史，与其他真实世界研究一致。事件驱动和年龄驱动高风险患者发生额外TE的风险增加，也与既往随机对照研究及真实世界研究相符。关于白细胞增多与TE风险的关联，该研究与多项研究一致，WBC≥25×10³/mL是TE的最强预测因素之一。中性粒细胞-淋巴细胞比值（Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio, NLR）作为预测标志物的研究结果尚不一致，需要更多研究。

尽管指南推荐无论风险类别均应使用细胞减灭药物以将Hct降至45%以下，但近期真实世界研究表明现有细胞减灭治疗并未得到有效利用：一项28,306例患者的分析发现74%高风险患者始终使用一线治疗，但78%有时或始终Hct≥45%；一项5,871例美国社区实践研究发现45%高风险PV患者未接受细胞减灭药物，接受治疗者约30%在3个月和6个月后Hct仍>45%；德国一项937例患者的 claims 数据研究发现44%高风险患者未接受任何细胞减灭治疗；一项44,766例美国 claims 数据库研究发现31,716例（71%）以放血单药开始治疗，其中87%从未升级治疗方案。这些结果共同表明需要改进患者管理和咨询，以及开发更有效的治疗选择以降低血栓栓塞并发症风险。

该研究最重要的发现之一是低风险PV患者中13.3%发生索引后TE，提示当前基于年龄和既往TE的风险分层可能低估血栓栓塞风险。这与REVEAL研究中即使Hct控制<45%，白细胞计数>11×10³/μL仍与高低风险患者首次TE发生显著相关的发现一致。对于低风险PV患者，在 therapeutic phlebotomy 基础上加用细胞减灭治疗以控制Hct<45%可能是降低TE负担的成本效益策略。

该研究还发现血小板水平升高与TE风险增加无关，这与美国520例PV患者的回顾性分析及REVEAL研究（持续血小板计数>400×10³/μL与TE风险增加无关）的结果一致。

研究局限性包括：EHR和基于claims的回顾性分析的已知缺陷，如编码错误、记录缺失或不完整、中心间数据收集和报告的不一致性、缺乏索引后前瞻性TE筛查；细胞减灭药物作为基线协变量而非时变变量建模，未纳入治疗强度或索引后变化；无法区分"新诊断"与"持续确诊"的PV患者；观察到的索引后TE与索引前细胞减灭药物使用的关联应谨慎解读，因病情更重或更晚期PV患者更可能使用细胞减灭药物；大多数患者JAK2突变数据缺失或不确定，无法评估JAK2突变状态及等位基因负荷对TE风险的影响；未纳入该数据库中无PV的成人年龄匹配队列以提供TE或死亡率参照。

研究优势包括：规模大、患者人群广泛多样、具有可推广性；Optum EHR数据库包含超过80,000例至少有一次PV诊断编码的患者，超过20,000例符合严格的PV诊断标准；数据库涵盖医生诊室、急诊科、临床实验室、医院及处方和保险索赔的去标识化数据。据研究人员所知，该研究是基于电子健康档案和claims数据分析的最大规模的PV患者TE率和风险回顾性评估，且基于相互排斥的高风险亚组分类。

研究结论：研究人员发现，尽管既往有TE病史的患者血栓风险最高，但所有患者均存在TE风险，表明血栓风险降低应继续成为所有风险组别的重点关注领域。对TE潜在标志物和风险因素的深入理解可能有助于更精确地识别存在TE风险的PV患者，并协助这些患者的有效治疗管理。