综述：嗜碱性粒细胞在过敏与炎症性疾病调控中的作用

《Allergology International》：Basophils in the regulation of allergies and inflammatory disorders

　　

摘要：嗜碱性粒细胞是一类稀有的粒细胞，长期以来因其数量稀少以及与肥大细胞表型重叠而被忽视。近年来，遗传模型与抗体介导的耗竭策略的发展重新定义了嗜碱性粒细胞作为炎症的多功能调控者角色，尤其在特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）与过敏性哮喘等2型免疫应答相关的疾病中发挥关键作用。在AD与哮喘患者中，嗜碱性粒细胞可浸润至炎症部位；小鼠模型研究显示其在皮肤与肺部过敏性炎症中具有不可或缺的功能。新近证据表明，嗜碱性粒细胞能够迁移至炎症组织及引流淋巴结，并与巨噬细胞、T细胞、树突状细胞（dendritic cells, DCs）、固有淋巴样细胞（innate lymphoid cells, ILC2s）、内皮细胞、成纤维细胞和感觉神经元等多种免疫细胞及非免疫细胞相互作用，从而在AD和哮喘等疾病中放大2型炎症反应。与之相对，累积的研究亦显示嗜碱性粒细胞可通过促进促消退巨噬细胞程序，参与过敏性与非过敏性炎症的消退过程。此外，嗜碱性粒细胞在多种病理情境下的作用呈现出明显的环境依赖性，涉及组织修复、纤维化重塑、肺气肿以及急性肺损伤（acute lung injury, ALI）的消退等。本综述的第一部分总结了控制嗜碱性粒细胞活化的分子机制，并阐述了调控这些通路如何有助于过敏性炎症的控制；后半部分则全面概述了嗜碱性粒细胞在不同炎症应答中的环境依赖性功能，并提出了以靶向嗜碱性粒细胞活化或其特定分泌介质为基础的治疗策略概念框架。

引言

嗜碱性粒细胞是最稀少的粒细胞亚群，在人与小鼠的外周血中占比不足1%。自发现至今已有140余年，其功能长期被低估，原因包括数量稀少及其与肥大细胞在表型和功能上的重叠。两者均含有嗜碱性颗粒、组成性表达高亲和力IgE受体（FcεRI）、脱颗粒后释放组胺，并在小鼠中源自共同祖细胞。然而，转录组学分析揭示了成熟嗜碱性粒细胞与肥大细胞具有截然不同的基因表达谱，这与它们在过敏性炎症（尤其是皮肤和肺模型）中的不可替代作用一致。近二十年来，嗜碱性粒细胞耗竭抗体与相关基因工程小鼠模型的建立，使研究者能够在体内解析其功能，确立了嗜碱性粒细胞在2型免疫应答中的关键地位，包括慢性过敏性炎症和抗寄生虫免疫。除释放组胺和脂质介质外，嗜碱性粒细胞还产生细胞因子、趋化因子及蛋白酶，作用于免疫与非免疫细胞。除了在特应性皮炎和过敏性哮喘中促进过敏性炎症外，嗜碱性粒细胞还能诱导促消退巨噬细胞程序，抑制皮肤炎症。单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）进一步提示嗜碱性粒细胞在非2型免疫环境中也具有作用，包括组织修复/纤维化，以及在小鼠急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）模型中促进急性肺损伤的消退。本综述将聚焦嗜碱性粒细胞在过敏与炎症性疾病中的环境依赖性功能，重点阐述其活化的分子通路及在不同疾病背景下对组织炎症与消退的调控作用。

嗜碱性粒细胞活化的多样通路及其调控

嗜碱性粒细胞活化可通过抗原/IgE与非IgE刺激途径实现。抗原交联IgE结合于FcεRI，引发脱颗粒并释放组胺和脂质介质，随后新合成白细胞介素（interleukin, IL）-4、IL-13及炎性趋化因子（如人CCL3/4、CXCL2、CXCL8）。此外，嗜碱性粒细胞也对IL-3、上皮源性细胞因子（IL-33、IL-18）、TLR配体（LPS、Pam3CSK4）、PGD₂、胞外ATP等非IgE信号产生应答，体现了其通过先天与适应性双重信号激活的能力。IL-3是经典存活与活化因子，其诱导IL-4产生依赖FcRγ链，而存活效应则不依赖该链。IL-3可与IL-18、IL-33或LPS协同增强IL-4生成，此过程同样依赖Syk与IκB激酶（IKK）信号通路。IL-33还能通过IKK与p38 MAPK通路启动NLRP3炎症小体，在恶唑酮诱导的AD模型中，嗜碱性粒细胞特异性NLRP3缺失可减轻炎症。相反，嗜碱性粒细胞特异性敲除A20（TNFAIP3）会加剧IL-33依赖的肺部炎症。人类与小鼠嗜碱性粒细胞在上游活化通路存在物种差异，例如N-甲酰基-Met-Leu-Phe（fMLP）对人强效激活而对鼠作用微弱；胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin, TSLP）强烈激活小鼠嗜碱性粒细胞，但对人作用有限；木瓜蛋白酶（papain）可诱导小鼠嗜碱性粒细胞产生IL-4，但在人中作用不明显。尽管如此，两者均能产生IL-4与IL-13等2型细胞因子，表明存在部分重叠的效应功能。

持续刺激与致敏效应

除快速脱颗粒与细胞因子释放外，长期的细胞因子暴露可重编程嗜碱性粒细胞的表型与功能。在人类，持续的IL-3刺激可增强对IgE依赖性和部分非IgE刺激的应答，称为致敏（priming）效应，这一过程需要持续的IL-3受体信号，GM-CSF或IL-5作用较弱。人嗜碱性粒细胞自身也可产生IL-3，形成自分泌放大环路；调节性T细胞来源的IL-3亦可许可嗜碱性粒细胞活化。在小鼠中，IL-3致敏效应研究较少，但已知持续IL-3暴露可增强IgE依赖活化的介质生成；长期TSLP刺激则可改变其对IL-3/IL-33的反应性，并降低对抗原/IgE的应答。

抗原/IgE与非IgE刺激的信号差异

尽管两类刺激均可激活Syk、IKK及FcRγ下游信号，钙信号动力学却存在差异。抗原/IgE刺激主要利用基质相互作用分子1（stromal interaction molecule 1, STIM1）介导快速的钙内流，而IL-3刺激更多依赖STIM2介导缓慢而持久的钙内流。此外，布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase, BTK）对IgE介导的人肥大细胞与嗜碱性粒细胞活化至关重要，但对非IgE刺激（如IL-3或fMLP）作用较小。BTK抑制剂已在慢性自发性荨麻疹与食物过敏的临床研究中显示出疗效。

基于成熟状态的差异化应答

嗜碱性粒细胞的成熟状态影响其对不同刺激的敏感性。CLEC12A^hic-Kit^-前嗜碱性粒细胞对IL-3等非IgE刺激的IL-4生成能力强于成熟嗜碱性粒细胞，而对IgE刺激的应答较弱。骨髓中的CD34^-CD200R3⁺FcεRIα^hi过渡性嗜碱性粒细胞（tBasos）表现出类似特征。转录因子NFIL3（E4BP4）在tBasos向成熟嗜碱性粒细胞分化过程中上调，其缺失会损害成熟嗜碱性粒细胞的IgE介导活化与钙内流，但不影响细胞数量。碳酸酐酶8（carbonic anhydrase 8, Car8）则在祖细胞阶段高表达，随成熟下降，其缺失选择性削弱非IgE刺激的IL-4生成。

转录后调控

RNA结合蛋白如三叶草蛋白（tristetraprolin, TTP）可通过结合靶mRNA的3′UTR调控稳定性。TTP在嗜碱性粒细胞活化后短暂上调，其缺失导致IL-4、IL-13、AREG、CCL3、CXCL2等炎症介质mRNA稳定性增加，加剧恶唑酮诱导的皮肤炎症。

嗜碱性粒细胞对过敏性炎症的调控

在炎症过程中，嗜碱性粒细胞可浸润组织并激活，促进其他炎症细胞招募。临床与动物模型均证实其在特应性皮炎与过敏性哮喘中的重要致病作用。在AD患者皮损中，约60%病例可检测到嗜碱性粒细胞浸润，且与外周血嗜碱性粒细胞计数升高、年轻发病年龄及皮损CD4⁺T细胞增多相关。小鼠AD模型中，嗜碱性粒细胞来源IL-4可作用于ILC2s、成纤维细胞、内皮细胞等，促进炎症放大、嗜酸性粒细胞招募及瘙痒发生。药物如磷酸二酯酶4抑制剂difamilast可通过抑制嗜碱性粒细胞IL-4生成减轻AD样炎症。

在过敏性哮喘中，嗜碱性粒细胞同样可浸润气道并处于活化状态，其分泌的IL-4促进ILC2活化、嗜酸性粒细胞招募及Th2细胞渗出。肺嗜碱性粒细胞还可产生抑瘤素M（oncostatin-M, OSM）作用于迷走感觉神经元，可能在哮喘发病机制中发挥作用。

在经皮致敏过程中，嗜碱性粒细胞可迁移至引流淋巴结，通过获得树突状细胞来源的肽-MHC II复合物（trogocytosis）间接呈递抗原，或分泌IL-4作用于DCs，促进Th2分化与过敏原特异性IgE产生。

嗜碱性粒细胞活化试验（basophil activation test, BAT）已用于食物与药物过敏诊断及免疫治疗监测，反映FcεRI介导的活化水平，与临床过敏反应密切相关。

嗜碱性粒细胞的促消退作用

在MC903诱导的AD模型中，炎症期耗竭嗜碱性粒细胞可减轻病变，而在消退期耗竭则会加重疾病，因嗜碱性粒细胞来源的IL-4与巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor, M-CSF）协同促进CD206^hi促消退巨噬细胞生成，增强胞葬作用。在IgE依赖的慢性炎症模型中，嗜碱性粒细胞驱动炎症性单核细胞向PD-L2^hiM2巨噬细胞分化，加速炎症消退。此外，在寄生虫感染模型中，肺嗜碱性粒细胞可通过上调ILC2上神经介素B受体抑制过度活化，防止肺组织损伤。

在组织修复方面，嗜碱性粒细胞通过IL-4/IL-13促进Ly6C^lo修复性巨噬细胞生成，参与肝脏库普弗细胞补充、心肌梗死后修复及皮肤屏障恢复。皮肤伤口处嗜碱性粒细胞早期聚集，其缺失会导致中性粒细胞滞留、伤口延迟愈合及表皮分化障碍。

在纤维化与肺气肿中，嗜碱性粒细胞来源的IL-4或IL-6可促进肌成纤维细胞转化、肾脏纤维化及肺MMP12⁺间质巨噬细胞分化，参与肺组织破坏。IL-4Rα阻断在部分COPD患者中有效，提示嗜碱性粒细胞来源IL-4可能参与此类疾病亚型。

在ARDS与脓毒症中，嗜碱性粒细胞在炎症后期回升，并通过IL-4直接作用于中性粒细胞，抑制过度活化，促进炎症消退。脓毒症与重症COVID-19患者中循环嗜碱性粒细胞减少与不良预后相关，提示其保护性作用。

结论与展望

嗜碱性粒细胞已从被忽视的稀有粒细胞转变为免疫学的重要调控者，在过敏与非过敏性炎症、组织修复及纤维化中发挥环境依赖性功能。scRNA-seq等技术揭示了其与多种细胞的配体-受体互作网络。人类与小鼠嗜碱性粒细胞在功能上具有保守性，但也存在刺激反应性的物种差异。未来的研究需克服人类组织中嗜碱性粒细胞捕获的技术挑战，并结合功能检测如BAT，以推动其在临床作为生物标志物与治疗靶点的应用。