单原子骨架编辑策略在天然产物合成中的应用

《Journal of the American Chemical Society》：Strategic Applications of Single-Atom Skeletal Editing in Natural Product Synthesis

骨架编辑正通过实现对复杂分子骨架的精确原子级修饰而迅速重塑合成化学。尽管近年来方法论开发取得显著进展，骨架编辑尚未在复杂分子合成中充分发挥其全部潜力。本综述旨在强调单原子骨架编辑转化在实现多种复杂天然产物高效合成中的强大作用，并倡导新方法的开发及新颖应用的探索。研究人员基于历史先例并结合现代案例研究，提出了旨在明确骨架编辑何时能够实现高效合成、以及何处反应性差距仍限制更广泛应用的指导性原则。通过分析现有文献，研究人员旨在启发新颖的逆合成切断策略，并引导新方法的开发，从而共同推动全合成与骨架编辑领域的发展。

骨架编辑近年来势头强劲，已从概念性愿景演变为现代合成化学中发展最为迅速的方法开发领域之一。骨架编辑的合成工具使化学家能够通过插入、删除或替换等方式重新配置环大小或原子种类，而不改变分子的其余部分。精确编辑分子骨架中单个原子的能力正在改变化学家构建分子的方式。尽管许多新兴的骨架编辑转化已在近期综述中得到覆盖，但理解其在全合成背景下的实用性与局限性对于指导未来方法开发方向至关重要。虽然单原子和多原子骨架编辑均是操控分子的有力工具，本综述将聚焦于单原子骨架编辑策略在天然产物合成中的应用。

一个多世纪以来，复杂天然产物的合成与合成方法的发展并肩演进。天然产物因其结构多样性和复杂性，常能激发新方法的诞生，同时也揭示现有方法的能力与局限。这种实践与方法相互促进、方法反过来引导实践的迭代反馈循环，推动了有机合成的诸多进展。这一迭代过程的早期典范是1928年诺贝尔化学奖级别的Diels-Alder反应的问世。Diels-Alder环加成反应立即被认识到具有构建复杂多环体系的潜力。其在天然产物全合成中的首次应用出现在20世纪50年代初，包括Woodward的胆固醇合成、Merck的可的松合成以及Stork的斑蝥素合成。对高度区域选择性、立体选择性及对映选择性的Diels-Alder反应的需求催生了Danishefsky型协同双烯体、Lewis酸催化变体，以及手性辅基或催化剂控制非对映/对映选择性的版本。这些新进展促成了更多天然产物全合成的实现。这种连接分子目标、合成策略与反应开发的迭代反馈循环不仅限于Diels-Alder反应，而是大多数有影响力的合成方法演变中的常见模式，包括烯烃复分解反应、钯催化交叉偶联、有机催化及C–H官能团化等。

这一富有成效的反馈循环正为单原子骨架编辑领域注入动力。在许多全合成研究中，分子骨架中的原子——即环状核心框架——常被视为固定或静态的。骨架编辑挑战了这一观点，将分子骨架视为可编程框架，在通往目标分子的路径上随时可进行原子级编辑。本处将单原子骨架编辑定义为通过单个原子对给定环系（而非外围取代基）的修饰。为保持概念清晰，研究人员区分了骨架编辑与结构重塑：后者指在同一步骤中改变多个环系，通常经由重排反应进行。这一区分使得本综述中对经典及现代骨架转化能够实现清晰一致的分类。

**单原子骨架编辑的分类框架**

在复杂分子合成背景下，研究人员认为骨架编辑不仅仅是后期多样化策略，更是一种从一开始就嵌入逆合成计划中的编码式切断策略。骨架编辑对给定全合成中合成策略的影响程度各异。因此，研究人员建立了一个决策框架以严格识别那些能够有意义地重塑合成逻辑并可能在未来获得更广泛应用的骨架编辑转化（图1A）。首先，骨架编辑步骤应被清晰定义并对整体合成具有策略性支撑作用。具体而言，骨架编辑应通过在预先安装的、编码的功能基团上进行后期转化，来提升合成效率与原子经济性。这些编辑常作为分歧点，实现挑战性骨架的获取，产生关键立体化学结果，或允许在目标分子骨架上实现原本无法进行的反应性。在某些情况下，骨架编辑可作为临时性的核心修饰，促进通往目标分子路径上的关键转化。一个突出的例子是Corey在(±)-前列腺素F2α（3）合成中的工作：基于羰基的氧原子插入（Baeyer-Villiger氧化）实现了由关键对映选择性Diels-Alder环加成构建的瞬时环己烯片段（1）的裂解，该反应引入了天然产物中四个连续立体中心中的三个（图1B）。虽然这类骨架编辑的策略性应用在合成中极为有力，为清晰展示其实用性，本综述仅选择性地突出了那些编辑后生成的环系在目标分子中得以保留的实例。

为明确起见，研究人员区分单原子与多原子骨架编辑。后者虽强大但超出本综述范围。本综述纳入单原子立体化学编辑，定义为由骨架内某一原子的构型选择性改变构成的修饰，该过程保持原子数目和连接性不变但改变三维形状。尽管立体化学编辑描述的是改变外围取代基取向的修饰，但对于获取具有生物学意义的骨架或纠正在核心框架上的立体中心往往是策略性必要的。本综述将突出展示挑战性差向异构化被现代创新立体化学编辑技术所促成的案例。

合成案例将按照所应用的骨架编辑类别进行讨论——插入或环扩大、删除或环收缩、原子替换以及立体化学编辑（图1C）。依据Sarpong和Levin等人的界定，骨架编辑的分类取决于核心环系（n元环）是否发生扩大（n → n+1）或收缩（n → n–1）。若被编辑的原子位于起始原料中或作为环系的外环取代基保留于产物中，则该转化分别称为环扩大或环收缩。相反，若被编辑的原子并不直接连接于相关环系，则分别称为插入或删除。若核心环系发生了组成原子的交换（A → B；环大小净变化为零），则定义为单原子替换，如前所定义。

尽管"骨架编辑"一词近年来方获 prominence，其底层逻辑深深植根于经典全合成之中。基于羰基的转化如Tiffeneau-Demjanov重排、Baeyer-Villiger氧化以及Favorskii或Wolff重排，均为实现单原子骨架修饰的成熟而优雅的方法。尽管这些反应未被框定为"骨架编辑"，它们以卓越的预见性达成了诸多相同目标。如今被认知为骨架编辑策略的方法建立在众多先驱所奠定的基础之上。对于这些成熟且经典的骨架修饰模式，研究人员仅选择性突出代表性实例，因其在全合成中的应用已有充分文献记载。这些方法与现代单原子骨架编辑方法形成互补，后者致力于探及羰基以外的其他功能基团以实现骨架修饰。

**插入与环扩大**

单原子插入和环扩大为以手术精度向骨架中引入即插即用式的复杂性提供了独特机遇。这些转化能够将商业可得或易于合成的环系转化为嵌入天然产物核心中的更大（n+1）环系，而这些环系原本难以构建。将氧、氮或碳原子插入环系代表了一种强大的后期策略，尤其考虑到所生成的碳环和杂环在复杂天然产物中的普遍性。

**氧原子插入**

鉴于氧原子在生物活性小分子尤其是天然产物中的广泛存在，氧原子插入构成了策略上重要的骨架编辑子集，在有机合成中被广泛应用以实现骨架修饰和多样化。作为最早的经典反应之一，Baeyer-Villiger氧化能够在一步中于羰基相邻位置插入氧原子，将环酮扩展为内酯。经典Baeyer-Villiger条件需要过酸，而过渡金属催化的Baeyer-Villiger反应则实现了区域选择性的反转及对映选择性的控制。这一反应性的经典实例见于Corey等人对(±)-银杏内酯B（6）的全合成（方案1A）。在该工作中，5/4/5/5-四环前体（4）通过酮烯-烯烃[2+2]环加成高效构建，引入三个连续立体中心包括一个季碳中心。该环丁酮预先为随后的Baeyer-Villiger氧化做好了准备，反应以高区域选择性进行，揭示了嵌入银杏内酯框架中的目标内酯。

氧原子插入的一个近期独特实例展示于S. Han及其同事2022年对C4-氧代securinine型生物碱的全合成中（方案1B）。该工作摆脱了对经典羰基体系的依赖，一步中将氧原子插入饱和C–N键，实现了互补维度的反应性。这一氧化重排最初由Chen等人于2012年在securitinine（7）上报道，后成为Ye和Wang于2018年提出securinine生物碱生物合成假说的灵感来源。机理上，m-CPBA与碳酸钾处理（7）导致叔胺基团氧化，随后经1,2-Meisenheimer自由基负离子重排（RAR）通过β-断裂和自由基重组，递送secu'amamine D（8）的噁嗪烷环。这些研究共同凸显了单原子骨架编辑逻辑如何既能增进我们对生物合成途径的理解，又能启发仿生方法用于生物碱后期多样化。

氧原子插入策略亦被应用于化学酶法合成中，例如Lei及其同事对alchivemycin A（10）的合成（方案1C）。该工作中，通过理性蛋白质工程优化的黄素腺嘌呤二核苷酸依赖性酶AvmO1变体AvmO1-Y282R，被用于将含四亚氨基酸的前体（9）转化为天然产物中存在的2H-四氢-4,6-二氧-1,2-噁嗪。该反应在水相温和条件下进行，完成了对lactam C–N键的氧插入，实现了alchivemycin A的化学酶法合成。

**氮原子插入**

氮原子插入虽已有数十年历史，但早期实例主要基于羰基且功能基团耐受性有限。Schmidt反应是 Established 的转化，通过C–C或C–H键断裂经由氮插入将羰基化合物或烯烃转化为酰胺、腈及氮杂环。在1957年Büchi及其同事对(+)-muscopyridine（14）的合成中，分子间Schmidt反应实现了环戊烯前体（11）向含四氢吡啶产物（12）的转化（方案2A）。氮原子插入与芳构化反应偶联，获得了天然产物中存在的吡啶环。

Aubé对Schmidt重排的改良使得环酮骨架上的分子内反应性得以实现，类似于Baeyer-Villiger氧化，为从简单前体制备双环内酰胺提供了直接途径。这一转化的效能 unsurprisingly 导致其在众多复杂天然产物合成中的广泛应用。例如，Aubé对(+)-鹰爪豆碱（17）的合成展示了温和条件下氮原子插入的威力，实现了该生物碱的首次对映选择性合成（方案2B）。Schmidt-Aubé反应亦被作为级联序列的一部分与其他转化联用，如Aubé及其同事在stenine合成中与Diels-Alder环加成的级联。

虽然叠氮化合物被视为Schmidt型重排中可靠的氮源，其他较少见的氮供体如亚硝酰基和羟胺衍生物也被用于实现类似的氮插入。在Wood对(±)-phyllantidine（21）的全合成中，亚硝酰介导的环扩大被用于获取N-羟基哌啶-2-酮结构单元（方案2C）。五元亚硝酰前体（19）由易得的环戊酮（18）经肟形成和氧化制备。19随后用甲醇锂处理，提供了环扩大的N-羟基哌啶-2-酮（20），其带有常规Schmidt-Aubé方案无法获得的N-羟基。该N-羟基后来被引入噁唑双环[3.3.1]壬烷核心。最近，Sarpong等人在其C2-对称双(环色胺)生物碱合成中，应用Schmidt型重排以获取统一多种双(环色胺)生物碱制备的共同中间体（方案2D）。利用对称性实现了对拥挤骨架中间体24的高效获取，为双氮插入奠定了基础。为引入必需的骨架氮原子，nosyloxymethyl胺试剂触发Schmidt型重排，顺利生成哌啶并吲哚啉框架。这一单原子插入以高区域选择性策略性安装了必需的NMe基团，产生作为psychotriadine（26）及其余C2-对称双(环色胺)生物碱家族前体的共同中间体25。

**碳原子插入**

除杂原子插入外，向环系中插入碳原子，尤其是羰基功能基团相邻位置，可谓是 Established 的单原子插入策略之一。经典的1,2-迁移化学，如（半）频哪醇和苯偶酰酸型重排，常被用于全合成中的环扩大。虽然半频哪醇重排在稠环体系中导致结构重塑，但当二醇的活化离去基团位于外环取代基时，该重排可被定义为骨架编辑。例如，在Corey对longifolene（29）的开创性合成中，单对甲苯磺酸酯（27）的半频哪醇重排被用于实现向七元环（28）的环扩大（方案3A）。除典型半频哪醇重排外，硫-和氮-半频哪醇或级联过程也被用于全合成中的环扩大，以利用胺和硫醚（硫醚）功能基团或环张力释放。

Jacobi对saxitoxin（32）的合成中采用了一种非常规的一碳环扩大。该策略中，预先安装的硫代氨基甲酸酯基团实现了吡唑烷中间体（30）的还原性环扩大，递送了saxitoxin核心中存在的嘧啶（方案3B）。环扩大前体（30）通过(3+2)环加成以多克规模获取，高效构建了吡咯烷和吡唑烷环并确立三个连续立体中心。从愿景角度，若此类杂环扩大能推广至吡唑烷以外的其他环系将极具价值。

Tiffeneau-Demjanov重排为增大氨基取代环烷烃和环烷醇体系一个碳原子提供了可靠途径，使其在天然产物全合成中获取复杂环系方面尤为有用。在cedrene（35）和cedrol的外消旋合成中，Fallis及其同事采用此类环扩大策略获取桥环体系（方案3C）。合成早期以烷基化环戊二烯的分子内Diels-Alder反应为特征，随后氧化提供环扩大所需的酮前体（33）。随后采用三步序列实现所需的一碳插入，但效率相对较低。酮前体经TMSCN和ZnI?处理生成相应的三甲基硅氰醇，继以氢化铝锂还原得到伯胺。随后用亚硝酸处理，得到cedrone（34）的5,6-稠环体系，进一步衍生为(±)-cedrene（35）。

机制上不同但概念类似的一碳环扩大途径是Dowd-Beckwith反应，提供了无碳正离子的自由基替代方案。该方法通过烷基自由基的生成，其与羰基作用形成烷氧自由基，经β-断裂实现环扩大。虽然该方法通常需要适当活化的前体（即烷基卤化物），但其允许复杂碳环的灵活高效合成，并已应用于众多全合成。2014年，Ding等人利用Dowd-Beckwith重排的非对映选择性全合成salvipuberulin（38）及四种生物合成相关的二萜（方案3D）。具体而言，茚满酮碘化物前体（36）通过分子内Heck反应随后碘甲基化制备。随后的Dowd-Beckwith环扩大构建了所需的5,6-双环框架。这一转化为环丙烷单元的安装奠定了基础，进而实现了苯并降蒈二烯部分的6π电环化开环，以提供生物合成相关二萜dugean B的环庚三烯核心。

Büchner-Curtius-Schlotterbeck反应仍是实现一碳插入的可靠策略，尤其与各种重氮烷尤其是重氮甲烷联用，为单一操作中同系化或环扩大体系提供了直接途径（方案3E）。这一反应性已被应用于一系列天然产物的合成。在Dai及其同事对phleghenrine的合成中，通过逆电子需求Diels-Alder环加成易得的刚性双环[2.2.2]辛烯酮（39），经Büchner-Curtius-Schlotterbeck反应，递送了phleghenrine A（41）和C特征性的双环[3.2.2]壬烯酮框架（40）。碳原子插入使得双环[3.2.2]壬烯酮骨架的构建更为 rapid，否则合成上更具挑战性。

随着单原子骨架编辑领域的持续演进，对更具通用性的一碳插入策略的兴趣日益增长，尤其针对芳香体系。卡宾已成为日益有用的单原子碳源用于骨架编辑。在芳香体系碳插入方法中，Büchner环扩大是 Established 且广泛应用的反应之一。Sarpong及其同事在daphenylline（44）合成中对该化学进行了分子内改编，其中Büchner型卡宾插入苊基部分（42），随后6π电环化开环和还原得到环庚二烯（43）（方案4A）。这一两步转化展示了卡宾插入与周环开环的组合如何从易得芳香起始材料快速构建复杂性。

（二卤）卡宾和环丙烷基分子间环扩大反应在全合成中亦获广泛应用，使得战略性卡宾衍生碳插入高度拥挤的框架。该反应性的标志性实例见于McMurry等人对longifolene（48）的合成，其中偕二溴环丙烷化随后银离子促进环扩大，提供了关键烯丙醇（47）并确立了longifolene的桥接6–7环系（方案4B）。至关重要的是，所得烯丙醇为longifolene中额外甲基的安装奠定了基础。除卡宾环加成外，其他环丙烷形成与环碎裂偶联的反应也被报道用于实现合成中的环扩大。

环丙烷化继以张力三元环的裂解，已被进一步扩展以编辑大环体系。Zercher对具有高烯醇含量的β-酮酯的利用表明，环丙烷化后裂解方法可在单一步骤中实现，并有效修饰大环体系。F. Han及其同事在cyrneine A（51）和B合成中展示了Zercher型环丙烷基单原子碳插入策略的实例（方案4C）。该策略中，原位生成的卡宾作为一碳单元，选择性环丙醇C–C键断裂实现了通往所需5/6/7三环体系的Formal碳插入事件。

卡宾亦被用于杂环如吡咯和吲哚的骨架编辑。Ciamician-Dennstedt重排是迄今为止少数能通过偕二卤环丙烷中间体一步实现碳插入杂芳环的反应模式之一。然而，该反应在合成中的应用有限。在Dai及其同事对complanadine A（54）的合成中（方案4D），合成设计依赖于Ciamician-Dennstedt反应将吡咯（52）转化为相应吡啶（53），同时在吡啶核上安装氯手柄以实现后期的交叉偶联多样化。与缺电子吡啶不同，富电子吡咯前体的亲核性对于更早阶段的关键C–C键形成是必需的，这使得后期吡咯至吡啶转化成为必要。机理上，对于Ciamician-Dennstedt反应中二卤卡宾的两个卤素，仅需一个作为离去基团用于碎裂步骤，这暗示第二个卤素可被不同功能基团替代以扩展卡宾基碳插入的范围，正如Levin对Ciamician-Dennstedt重排的改良所展示的。

作为环丙烷化转化的补充，卡宾也被用于扩大饱和杂环，例如通过直接C–S插入。Zakarian及其同事证明，卡宾插入硫杂环丁烷可有效构建硫代生物碱的中央螺硫杂环戊烷环系。合成序列后期，由通用哌啶中间体制备的硫杂环丁烷前体（55），经铜介导的Stevens型环扩大，得到相应的氨基酯（57），随后还原提供(?)-6-hydroxythionuphlutine（58）和(?)-thionuphlutine（59）（方案4E）。这些转化凸显了卡宾介导插入的扩展范围，并指向了在其他杂环体系中更广泛应用的可能性。

**单原子插入策略的愿景目标**

迄今为止，非羰基基的单原子插入和环扩大方法的适用范围仍相对有限。杂原子插入通常需要相邻的羰基功能基团，而卡宾反应性主要与π体系作用以实现杂芳环和全碳环框架中的碳原子便捷插入。尽管如此，近期进展表明该领域正出现新兴势头。例如，Levin及其同事报道了环扩大策略，其中吡唑和吲唑通过N–N键碳插入分别转化为嘧啶和喹唑啉。类似地，高效实现直接单原子插入（杂）芳环部分的方法在合成界受到关注，尤其鉴于含氮杂环在药用化合物和天然产物中的高普遍性。虽然吲哚的一碳插入已有先例，但类似的氮原子插入直至Morandi及其同事的报道才得以实现——通过利用原位生成的碘-氮宾试剂，实现了吲哚的直接氮插入以构建喹唑啉。最近，Maseras和Suero等人报道了迄今为止唯一的阻转选择性单碳插入，通过铑催化对映选择性环扩大从3-芳基吲哚构建阻转手性喹啉。虽然这些方法潜力巨大，但尚未应用于天然产物合成。

尽管取得诸多显著进展，通用、功能基团耐受的单原子插入方法在非常规活化位点实现全合成的更广泛应用，在很大程度上仍未实现。可以设想暂时使杂原子（如氮或硫）功能化以实现定向单原子插入。理想情况下，即使缺乏预安装羰基基团或其他传统活化功能基团的烃类框架的编辑也将成为可能。在此背景下，非张力和非功能化C(sp3)–C(sp3)键的单原子插入堪称圣杯，代表着一旦实现将显著扩展骨架编辑合成可能性的前沿领域。同样引人注目的是立体化学定义明确或更高功能化的原子插入和编辑策略，能够重新利用手性池分子以简化获取原本难以获得的天然产物框架。对氮、氧、碳原子的强调反映了它们在天然产物中的普遍性，但展望未来，骨架编辑方法的更广泛愿景是扩展至其他杂原子如硫、硼或磷，为全合成及其他领域带来新的合成机遇。

**删除与环收缩**

单原子删除和环收缩往往能够促进高度张力或空间拥挤的天然产物核心的便捷构建。策略性放置的碳、硫、氧或氮原子可用于促进环形成、功能化或片段偶联。这些原子的后续删除是一种强大的后期转化，提供了获取一系列环状结构单元的途径。

**碳原子删除**

经典羰基反应性长期被利用以收缩环系一个碳原子（方案5）。作为其在环扩大中应用的补充，Tiffeneau-Demjanov重排被Woodward等人用于α-氨基二醇前体，以生成(±)-前列腺素F2α（3）合成中的外环醛基环戊醇产物（方案5A）。该合成以顺式-环己烷-1,3,5-三醇起始，实现了α-氨基二醇（60）制备中的立体化学控制。随后的环收缩直接获得了(±)-前列腺素F2α环戊烷核心中的四个连续立体中心，直接应对了其合成中固有的关键立体化学挑战。虽然碳原子最终并未从分子骨架中删除，但切除的醛（61）提供了Wittig烯烃化以安装必要取代基的功能手柄。Wolff重排亦被用于α-重氮酮前体的环收缩以生成外环羰基，如Oppolzer对(±)-isocomene（64）的合成（方案5B）。虽然Wolff重排切除的碳原子的后续删除较少见，但所得外环羰基已在多种天然产物合成中用作功能手柄。

另一方面，多种羰基环收缩反应已与脱羧序列偶联，以实现从分子骨架中整体删除碳原子。1964年，Eaton及其同事利用两个α-溴酮前体（包括65）的Favorskii重排，获得了立方烷（67）六个环丁烷环中的四个（方案5C）。所得外环羧酸（如66）随后通过转化为相应叔丁基过氧酯并经热自由基碎裂而依次移除，完成了从环戊酮前体的Formal碳删除，尽管通过多步序列。结合近期发展的脱羧方法重新审视这些经典羰基重排，应能实现更简洁的碳原子删除方法。

环状二酮前体的苯偶酰酸型重排历史上亦被用于通过1,2-烷基迁移实现环收缩。2019年，Li等人将此反应性与原位脱羧偶联，在(?)-vinigrol（70）的合成中实现了一步碳删除（方案5D）。具体而言，环庚烷二醇前体（68）——最初通过氧化吡喃叶立德(5+2)环加成制备——经IBX处理氧化生成羟基1,2-二酮。碱性后处理导致新安装的羟基对位阻较小的羰基进行分子内攻击，产生氧杂环丁酮中间体。类似于苯偶酰酸型重排，该氧杂环丁酮经历1,2-烷基迁移，生成不稳定的β-内酯稠合环己醇。β-内酯的自发脱羧随后经酮-烯醇互变异构产生所需环己酮产物（69），经五步衍生为(?)-vinigrol。

Dowd-Beckwith重排亦可实现环状羰基化合物的环收缩。然而，经由自由基机制，该转化导致的是羰基α-碳而非羰基碳的挤出。这一机制差异意味着环收缩产物不适合后续脱羧以实现净碳删除，但这并不限制其在合成中的应用。2022年，Xie和Ding等人利用Dowd-Beckwith重排于八种四奎烷天然产物的分歧全合成，包括(?)-crinipellins A–F和(?)-dihydrocrinipellins A和B（方案5E）。这些天然产物中的异丙基最初作为功能化苯甲醛前体上的取代基引入，实现了通过非对映控制的氧化去芳构化诱导(5+2)级联构建5/5/6/5四环前体（71）。与Dowd-Beckwith重排的典型应用不同——通常需要预安装烷基卤化物自由基手柄——该5/5/6/5四环前体随后经历金属催化氢原子转移（MHAT）以生成必需的β-自由基。这一转化一步构建了天然产物的高度张力四奎烷核心（72），展示了基于自由基的骨架编辑在复杂分子合成中日益增长的能力和灵活性。

具有未来应用高潜力的新兴碳删除策略聚焦于N-杂环如吡啶的转化。吡啶是功能化的通用起点，已被证明可通过各种机制经历环收缩形成吡咯。在(+)-marineosin A（76）的合成中，Harran及其同事利用吡啶并芳烃N-氧化物的光重排，由吡啶并芳烃前体（74）一步制备，以获取环收缩的酮吡咯并芳烃产物（75）（方案5F）。该重排据认为经由噁氮杂环丙烷中间体，随后发生氮宾形成和Formal C–H插入。然而，产率受中间体二级光过程的副产物形成以及所需产物的显著限制。这一环收缩策略使Harran等人能够从2,6-二氯吡啶起始，采用Kumada交叉偶联快速获取对称吡啶并芳烃。与此及相关转化类似，Levin等人后来报道了这一方法的改良变体，通过390 nm光控照射实现吡啶及其他氮杂芳烃中碳原子的多步删除，最小化了副反应。

吡啶至吡咯转化的互补途径是通过吡啶鎓盐的碘介导重排生成2-甲酰基吡咯。Nicewicz及其同事最近在其2025年几种stemamide生物碱的合成中展示了这一方法在后期中间体上的应用（方案5G）。合成早期使用吡啶使研究人员能够通过一系列光氧化还原转化快速构建螺环丁烯内酯环系，克服了使用富电子吡咯时的反应性局限。经Mitsunobu反应形成5/7/6-吡啶鎓盐前体（77）后，碘介导的环收缩得到2-甲酰基吡咯产物（78）。该骨架编辑尤为得力，因为对所得甲酰基的分歧修饰提供了三种stemamide生物碱天然产物的获取。值得注意的是，随后的金属光氧化还原脱羰完成了(±)-bisdehydroneostemoninine（79）的合成，通过两步总体实现了吡啶至吡咯的一碳删除骨架编辑。

**硫原子删除**

除碳原子删除外，还有各种 Established 的杂原子删除方案被应用于全合成。硫和其他杂原子通常比脂肪碳更具亲核性，因此作为环闭合的优良连接原子。如此，挤出杂原子伴随C–C键形成的策略对于获取难以到达的碳环体系极为有力。这类反应性最著名的例子或许是Eschenmoser硫缩合反应，该反应最初为1973年Eschenmoser和Woodward实验室联合进行的维生素B??（82）合成而开发（方案6A）。在整个合成中应用三次，这一硫删除策略实现了几个关键C–C键的构建，最终构建了天然产物的咕啉核心（81）。

硫挤出的另一著名方法是Ramberg-B?cklund反应，将α-卤砜或α-卤亚砜前体转化为烯烃产物。Gonzalez-Martinez、Boxer、Burns及其同事在其2016年天然梯烷磷脂（85）的合成中，通过Ramberg-B?cklund反应构建了两种梯烷尾部均存在的关键双环[2.2.0]己烯（84）结构单元（方案6B）。由于该方法需要预先将硫原子活化——通过安装α-卤素或氧化为砜或亚砜——它常被用作硫删除的多步方案。

**氧原子删除**

与氧原子插入相比，从环系中移除氧原子的方法发展不足。2000年，Cordero等人报道螺环丙烷异噁唑烷可通过酸介导的氧原子环收缩提供β-内酰胺。机理上，该转化据认为通过N–O键和环丙烷的协同断裂释放乙烯进行。Carreira及其同事在geslemoxonine（88）的合成中采用了这一方法（方案6C）。合成设计依赖后期通过C7芳基化构建羟吲?模块。虽然β-内酰胺合成的常规方法无法获取所需关键中间体（87），螺环丙烷异噁唑烷（86）的环收缩高效形成了天然产物核心中存在的氮杂环丁烷环。挤出的氧原子随后在下游Petasis烯烃化中被移除。虽然这一环收缩方法对β-内酰胺或多步氮杂环丁烷合成有用，但仍需更通用性的氧原子删除和环收缩方法。

**氮原子删除**

现代方法聚焦于从饱和及不饱和杂环体系中删除氮原子。在其1993年d,l-和内消旋-isochrysohermidin（91）的合成中，Boger及其同事报道了从吡啶嗪前体（89）的还原性净氮删除——通过逆电子需求Diels-Alder环加成便捷获取——以形成天然产物的二吡咯核心（90）（方案7A）。机理上，该转化通过吡啶嗪部分锌还原为相应1,4-二氢-1,2-二嗪，随后N–N键还原裂解得到非环状亚胺。收缩性环化进入亚胺并通过氨丢失的再芳构化，完成了从吡啶嗪骨架的Formal氮删除。虽然Kornfeld-Boger还原性环收缩反应已促成若干其他合成，但其应用限于具有耐受强还原条件取代基的吡啶嗪骨架。尽管如此，这一工作仍为新型合成方法以实现二嗪至唑转化的开发提供了灵感。类似机理途径——通过非环状亚胺的收缩性环化和再芳构化消除——可见于各种现代原子删除和替换方法中，这些方法依赖亲核加成、开环和关环（ANRORC）机制。

对于饱和含氮环系，Antonchick等人报道了从吡咯烷前体（92）删除氮原子形成环丁烷产物的方法，该前体通过Ag催化(3+2)环加成一步合成。这一方法学被应用于piperarborenine B（94）的Formal合成（方案7B）。该转化由原位生成的碘-氮宾物种实现，通过亲电胺化产生关键的活性1,1-二氮烯中间体。氮挤出提供1,4-双自由基物种，经分子内C(sp3)–C(sp3)键形成得到所需环丁烷产物（93）。虽然这是全合成中此类氮删除的罕见实例，但通过亲电胺化活化仲胺及后续氮挤出的原理，已启发了可为未来全合成提供灵感的方法学发展，尤其来自Levin和H. Lu实验室的工作。

从愿景角度，利用已在骨架编辑背景下充分探索的含氮杂环以获取饱和环烷烃模块，可能成为全合成的有力工具。为此，Luo及其同事最近利用吡啶（95）的多步环收缩以获取氨基环戊烯产物（98），随后脱胺得到(+)-resiniferatoxin（99）的环戊烯模块（方案7C）。环收缩之前，吡啶的丰富化学实现了天然产物中央七元环的高效构建。机理上，环收缩据认为经由吡啶鎓盐（96）的形成和随后的光重排以获取中等稳定的氮杂环丙烷稠合环戊烯（97），该中间体在纯化前两步衍生。额外五步后，外环胺丢失，最终完成了从原始吡啶骨架的氮"删除"。虽然这一"删除"通过多步进行且其间发生了分子修饰，但它仍为直接从杂环 via 去芳构化杂原子删除获取环戊烯及其他环烷烃环的方法的未来发展提供了灵感。

**关键策略性策略**

虽然不在核心环系之内因而本综述不归类为骨架编辑，但删除非环连接原子或关键原子也是构建空间拥挤或难以到达的C–C键的有力策略。羰基，特别是(C═O)，作为模型关键原子因其在α-位通过 Established 的烯醇化学易于立体选择性功能化。因此，立体保持性脱羰方法能够实现挑战性天然产物骨架中存在的相邻季碳中心的高效形成。2021年，Houk、Garcia-Garibay、Garg及其同事运用这一策略形成psychotriadine（26）的中央C–C键（方案8A）。由六取代酮前体（100）出发，固态光脱羰和随后的内酰胺脱保护，获得了天然产物中存在的两个相邻全碳立体中心。除Garcia-Garibay及其同事的单环示例外，光脱羰在环状骨架尤其是更复杂环系的全合成后期碳删除中应用有限。在C2-对称双(环色胺)生物碱的近期合成中，Sarpong等人采用了相关的溶液态脱羰删除，从[3.3.1]-双环中间体（22，方案2D）中删除桥连碳原子，生成预备氮插入的顺式稠合5,5-双环前体（23）。虽然这是骨架收缩的关键原子删除实例，但它展示了光脱羰在更复杂骨架溶液态应用中的潜力。

从环系中删除杂原子亦被扩展至硫和氮关键原子。除先前讨论的环状实例外，Eschenmoser硫缩合和Ramberg-B?cklund反应已被应用于各种全合成中以删除硫关键原子以产生非环C–C键。与这些方法互补的是Mozingo还原，其中C–S键被还原为C–H键，通过Formal硫原子删除。Trauner及其同事在(±)-hippolachnin A（103）的合成中，烯烃-硫代羰基叶立德1,3-偶极环加成与后期Mozingo还原的结合，实现了两个外环乙基取代基的引入（方案8B）。这一硫关键原子删除策略的应用，克服了使用经典羰基烷基化化学进行乙基安装时固有的非对映选择性问题。

相关于Antonchick基于高价碘的方法，氮关键原子删除策略也被Renata等人用于其2025年lycoposerramine W（106）的合成（方案8C）。目标天然产物的四氢喹啉模块和哌啶片段通过还原胺化偶联，随后去除氮连接子。这一后期氮关键原子删除的应用以立体控制方式实现了天然产物的高效构建，并将该氮挤出方法扩展至产生非环C(sp3)–C(sp3)键。

**单原子删除策略的愿景目标**

理想的骨架编辑中，化学家应能一步且后期完全从分子骨架中删除原子，但通用方法仍然相当有限。已用于碳删除的方法常依赖多步序列，包括初始环收缩和随后提取的羰基功能基团功能化或通过脱羧删除。硫挤出方法有限，产生1,3-二羰基、烯烃或完全还原的烷烃（C–S至C–H）产物。用于含氮饱和及不饱和杂环的删除方法学或许是现代骨架编辑中探索最为充分的，但其中许多较新方法限于具有稳定基团的底物，尚未应用于天然产物合成。

随着骨架编辑领域的发展以满足复杂分子合成的需求，有几种转化值得追求。例如，现代删除技术向非功能化碳的扩展——尤其以实现从环状骨架中移除亚甲基——将显著影响合成设计的方式。此外，无需稳定基团的杂原子删除互补方法——生成非功能化C(sp3)–C(sp3)键——能够拓宽杂原子关键原子在非环和环状体系中的应用。从高复杂度起始材料——如手性池萜类、碳水化合物或肽——便捷删除原子的策略，将为新化学空间的高效获取提供途径。更具体而言，氧删除方法探索不足，将使化学家能够从高度氧化的碳水化合物起始材料获取环戊烷和环丁烷含环骨架。

**原子替换**

单原子替换描述核心骨架中原子的交换——在合成序列的后期最为有价值。这一骨架编辑使得在化学惰性或潜在有利核心原子存在下，核心环系的功能化或构建成为可能，该原子随后可被转化为目标分子中所需且通常更具反应性或更具挑战性的环状结构单元。

高效实现此类原子交换的方法学最近在合成界获得 popularity，但其在全合成中的应用仍非常 sporadic。然而，即使在全合成的经典时代，化学家已策略性地交换核心原子以获取复杂天然产物骨架。2-吡酮（107）的Diels-Alder反应及随后的retro-[4+2]释放二氧化碳，是一种Formal的多原子交换，其中亲双烯体的碳替代了内酯的碳和氧（方案9A）。这一策略已被与各种亲双烯体联用于多种全合成，包括Boger及其同事对rufescine（109）及相关氮杂荧蒽生物碱的合成。当以分子内方式进行时，这一Formal氧至碳替换已被用于生成含弯曲芳环的大环，如Baran对(?)-haouamine A的合成。虽然这一反应模式技术上涉及多原子交换，但它展示了此类编辑策略在天然产物合成中的潜力。

更直接的单原子替换展示于Newhouse 2019年对xylogranatin F（112）及相关双内酯柠檬苦素生物碱的全合成中（方案9B）。该工作中，研究人员通过后期吡喃至吡啶（110→111）的转化实现了氧至氮替换，经由retro-oxa-6π电环化、羟胺缩合、氮杂-6π电环化及水分子消除的串联序列。吡喃前体最初通过选择性1,3-二酮分化形成，实现了C3位必需的苄基氧化态。在吡啶已就位的情况下，后期苄基氧化的尝试均未成功，但这一氧至氮替换策略提供了优雅的解决方案。

**单原子替换策略的愿景目标**

尽管迄今在全合成中的应用有限，但已出现若干新兴的单原子替换方法学。例如，Dong及其同事报道的多步羰基至硫替换，已在胆固醇衍生物（113）上进行了演示（方案9C）。Koh等人报道了氧杂环丁烷向氮杂环丁烷或硫杂环丁烷的转化。各研究团队也披露了基于替换的多种芳香杂环相互转化方法，包括吡啶至吡啶嗪（C→N）、呋喃至吡咯（O→N）、异喹啉至萘（N→C）以及吲哚至吲唑（C→N）转化。碳和氮原子的同位素交换方法亦有报道。若策略性应用，这些方法有望显著促进天然产物全合成、类似物生成及生物学研究。

仍需开发更多杂原子替换方法及其在碳环中的应用。例如，碳水化合物底物中的氧至硫、氮或碳替换，将 rapid 获取硫代和氮代糖以及高度氧化的碳环。此外，复杂肽和手性池起始材料上的单原子替换新方法亦可能具有合成价值。例如，直接的O→N替换将使万古霉素等生物活性肽的脒类似物合成更为便捷，而手性萜烯骨架中的碳至杂原子替换将产生用于合成的杂环手性池起始材料。

**立体化学编辑**

尽管具有合成实用性和重要性，直接在现有框架内重新配置立体化学的能力仍然严重欠发展。全合成常要求后期的立体化学校正，通常是因为复杂体系中的早期立体控制具有挑战性、效率低下或与后续步骤不兼容。这一高合成需求与有限现有方法之间的错配，凸显了扩展骨架编辑工具箱这一维度的必要性。

与将构型从成键时刻视为固定的经典立体控制相反，立体化学编辑将立体中心视为可编辑节点。历史上，此类机会主要限于活化位点（通常为羰基α-位），常依赖热力学控制。然而，当所需产物并非热力学有利时，化学家常采取极端措施以实现所需的差向异构化。Woodward对(±)-利血平（117）的全合成即具说明性（方案10A）。其合成策略的意外后果导致115的不期望C3构型，需要在序列后期纠正。为促进所需的差向异构化，瞬时构建了最终天然产物中不存在的内酯环。施加于前体六环核心的张力逆转了热力学偏好，使环连接处的差向异构化成为可能，随后解构内酯。这一创造性但多步骤的合成问题解决方法，揭示了获取热力学较不利异构体的挑战性，展示了此类立体化学编辑在全合成中何时能够进行的历史性局限。经典案例强调了对于能够在低活化环境中编辑立体中心的通用策略的未满足需求。

在Maimone对jiadifenoxolane（120）和majucin的合成中，合成策略的关键在于对羟基内酯中间体（118）C10的后期立体化学调整（方案10B）。在合成序列中，后期从凸面的α-羟基化产生了C10的不期望构型。为纠正这一立体化学问题，他们使用了Hartwig发展的温和Ru催化转移氢化，干净地差向异构化了立体中心。由于底物的高度不稳定性，其他方法较不可取。

更近期的途径转向光催化立体化学编辑。一个优雅的例子是Sorensen及其同事对pleurotin（123）的全合成，其中采用了光化学HAT介导的C–H差向异构化来改变121的未活化C5次甲基立体中心的构型（方案10C），将不期望但易获取的顺式-hydrindane转化为pleurotin所编码的期望但更张力的反式-hydrindane。机理上，由预活化醇生成的活性氧中心自由基发起下坡1,5-氢原子转移，形成三级烷基自由基。随后，位阻拥挤的芳基硫醇向烷基自由基进行动力学控制的氢原子转移，部分差向异构化C5立体中心。这一光氧化还原系统在建立pleurotin碳骨架正确相对立体化学方面发挥了重要作用。更广泛地，这一方法凸显了立体化学编辑如何解决否则困难的立体化学问题，而无需重新设计整个合成路线。

Wu等人报道的类固醇三级C–H键光催化立体化学编辑实例出现在demissidine（126）及其他天然产物的合成中（方案10D）。由于α-氨基C–H键更具氢负离子性、键解离能更低，在所使用条件下更易发生夺取，对tigogenin acetate（124）C25的选择性氢原子夺取（HAA）构成了重大挑战。为克服这一选择性挑战，用硫酸使胺质子化改变了HAA的选择性，导致C25的差向异构化以获取期望的立体构型。水解后，获得天然产物demissidine（126），完成了四步合成。该工作表明，即使在更弱的α-氨基C–H键存在下，挑战性三级立体中心也可被选择性编辑。

光化学方法亦在糖苷编辑的背景下被探索，如Wendlandt等人描述的三糖异构化（方案10E）。在奎宁环催化条件下，棉子糖（128）通过赤道醇（OH-3^Glc）向轴向构型的翻转转化为含阿洛糖的三糖（127）。相比之下，十钨酸钠（NaDT）促进条件导致轴向醇（OH-4^Gal）向d-theanderose（129）中平伏取向的选择性翻转。该工作展示了定制异构化反应在无任何保护基情况下实现高度氧化复杂聚糖相互转化的实用性和精确性。

**立体化学编辑策略的愿景目标**

立体化学编辑方法在天然产物全合成中正在获得牵引力，近期发展超越了经典的羰基α-位实例。这些策略代表了立体化学编辑的不断增长工具箱；然而，其在天然产物全合成中的应用仍然有限。光催化策略已实现了糖、环状二醇以及环状α-芳基酮的位点选择性差向异构化和去消旋化。各研究团队也披露了能够实现低活化位点立体化学编辑的互补自由基方法。通过光化学方法实现C–C键断裂和重组的立体化学编辑亦已取得进展。特别值得注意的是，Schuppe及其同事报道了甾体框架中季碳的差向异构化（如130中的C13），实现了habiterpenol（132）和dasyscyphin A的对映选择性合成。这些转化中，碳骨架被暂时断裂，允许构象采样和立体中心的选择性编辑，同时保持连接性。随着光化学、电化学、过渡金属催化及酶学方法的持续演进，立体化学编辑将在骨架编辑领域及其全合成应用中扮演日益重要的角色。

立体化学编辑的长期愿景是能够随意重写立体化学信息，而不改变连接性或采取冗长弯路。该领域的进一步发展将为天然产物合成、后期多样化和先导优化赋予化学家额外的灵活性。虽然单立体中心编辑代表重大进展，更广泛的愿景是修改复杂框架中的多个立体中心，包括超越羰基α-位的逆热力学差向异构化。尤为挑战性但高度理想化的是，在广泛底物范围内对四取代碳的编辑。实现此类转化可能需要新的非C–H键基立体化学编辑方法，潜在利用替代键的均裂事件以实现立体化学差向异构化。最终，完全取代立体中心翻转的能力将标志着合成策略的根本性转变，尤其若从中心手性扩展至轴向、平面及其他手性元素如双芳基阻转异构体。

## 研究背景与动机

骨架编辑（skeletal editing）近年来从概念性愿景迅速发展为现代合成化学中最具活力的方法开发领域之一，其核心在于能够在不改变分子其余部分的前提下，对分子骨架进行原子级的精确修饰——包括环系的大小调整、原子种类的替换以及立体构型的重排。尽管方法论研究已取得显著进展，但其在复杂天然产物全合成中的实际应用潜力尚未充分释放。天然产物因其结构多样性和复杂性，历来是催生新合成方法的源泉，同时也最能检验现有方法的极限。历史上，Diels-Alder反应、烯烃复分解、钯催化交叉偶联等重大合成方法的发展，均遵循"分子目标驱动方法创新、方法进步反哺合成实践"的迭代模式。本综述正是要审视单原子骨架编辑策略如何融入这一传统，为未来的方法开发和合成设计提供指导。

研究人员注意到，分子骨架中的原子常被视为静态固定的，而骨架编辑挑战了这一观念，将骨架视为可编程框架。为此，研究人员建立了一个决策框架以识别真正具有策略重塑价值的骨架编辑转化：该步骤应清晰定义且对整体合成具有策略支撑作用，能通过后期转化提升合成效率与原子经济性，常作为分歧点、实现挑战性骨架获取、产生关键立体化学结果或允许原本不可行的反应性。

## 主要技术方法

本综述所涵盖的研究案例涉及多种关键技术方法，主要包括：（1）经典羰基化学——包括Baeyer-Villiger氧化、Tiffeneau-Demjanov重排、Wolff重排、Favorskii重排及苯偶酰酸型重排等；（2）现代卡宾化学——涉及Büchner-Curtius-Schlotterbeck反应、Büchner型芳环扩大、Ciamician-Dennstedt重排及Stevens型环扩大等；（3）自由基化学——以Dowd-Beckwith重排及其金属催化氢原子转移（MHAT）变体为代表；（4）光化学反应——包括光诱导氮宾形成与重排、光催化脱羰、光化学HAT介导的C–H差向异构化等；（5）氮宾化学——涉及Schmidt型重排、碘-氮宾介导的氮插入与删除；（6）酶催化与化学酶法策略——如黄素依赖性单加氧酶催化的氧插入；（7）高价碘试剂介导的氧化反应；以及（8）电化学与光氧化还原方法——用于立体化学编辑等。

## 研究结果

**氧原子插入** 通过经典Baeyer-Villiger氧化，Corey等人在(±)-银杏内酯B合成中实现了环丁酮向内酯的高区域选择性转化，该策略将复杂的5/4/5/5四环框架中的环丁酮预先编码为可编辑位点。S. Han等人则在C4-氧代securinine型生物碱合成中，通过m-CPBA介导的叔胺氧化-Meisenheimer自由基负离子重排，实现了饱和C–N键的非常规氧插入，获得噁嗪烷环。Lei等人通过理性工程化黄素腺嘌呤二核苷酸依赖性单加氧酶AvmO1，在水相条件下完成了lactam C–N键的氧插入，实现了alchivemycin A的化学酶法合成。

**氮原子插入** 经典的分子间和内分子Schmidt反应持续发挥价值：Büchi通过前者实现了(+)-muscopyridine合成中环戊烯向四氢吡啶的转化；Aubé改良的内分子版本则助力了(+)-鹰爪豆碱的首次对映选择性合成。Wood利用亚硝酰介导的环扩大获取了常规Schmidt方案无法得到的N-羟基哌啶-2-酮。Sarpong等人在双(环色胺)生物碱合成中，通过nosyloxymethyl胺试剂触发的双Schmidt型重排，拥挤骨架上高区域选择性地安装了NMe基团。

**碳原子插入** 经典的（半）频哪醇、Tiffeneau-Demjanov及Büchner-Curtius-Schlotterbeck反应仍在环扩大中占据重要地位。Corey的semipinacol重排、Fallis的Tiffeneau-Demjanov重排分别实现了longifolene和cedrene的合成。Dowd-Beckwith自由基环扩大被Ding等人用于salvipuberulin及相关二萜的合成，Xie和Ding进一步将其与MHAT策略结合用于四奎烷天然产物的分歧合成。卡宾化学方面，Sarpong的Büchner型分子内插入、McMurry的gem-二溴环丙烷化-银离子促进环扩大、Zercher型β-酮酯环丙烷化策略，以及Dai的Ciamician-Dennstedt吡咯至吡啶转化，展示了卡宾在碳插入中的多样性用途。Zakarian的铜介导Stevens型环扩大则实现了硫杂环丁烷向螺硫杂环戊烷的转化。

**碳原子删除与环收缩** Tiffeneau-Demjanov环收缩被Woodward用于(±)-前列腺素F2α的合成中。Eaton通过双重Favorskii重排结合多步脱羧，完成了立方烷合成中的Formal碳删除。Li等人将苯偶酰酸型重排与原位脱羧偶联，在(?)-vinigrol合成中实现了一步碳删除。Xie和Ding通过Dowd-Beckwith重排的MHAT变体，一步构建了高度张力的四奎烷核心。吡啶光化学方面，Harran的吡啶并芳烃N-氧化物光重排和Nicewicz的吡啶鎓盐碘介导环收缩分别实现了至吡咯的转化，后者结合金属光氧化还原脱羰完成了两步总体吡啶至吡咯一碳删除。

**硫原子删除** Eschenmoser硫缩合在维生素B??合成中三次应用，构建了关键的咕啉核心。Ramberg-B?cklund反应被用于天然梯烷磷脂合成中双环[2.2.0]己烯结构单元的构建。

**氧原子删除** Cordero的螺环丙烷异噁唑烷酸介导环收缩被Carreira用于geslemoxonine合成中β-内酰胺环的高效形成。

**氮原子删除** Boger的Kornfeld-Boger还原性环收缩实现了吡啶嗪至吡咯的转化。Antonchick的碘-氮宾方法应用于吡咯烷至环丁烷的转化及piperarborenine B的Formal合成。Luo等人通过吡啶鎓盐形成、光重排至氮杂环丙烷稠合环戊烯、多步脱胺，完成了(+)-resiniferatoxin的环戊烯模块构建。

**关键原子策略性删除** Garcia-Garibay的固态光脱羰被用于psychotriadine的中央C–C键形成；Sarpong等人扩展至溶液态脱羰。Trauner的硫代羰基叶立德环加成-Mozingo还原组合实现了(±)-hippolachnin A中外环乙基取代基的安装。Renata等人将氮关键原子删除扩展至lycoposerramine W合成中非环C(sp3)–C(sp3)键的形成。

**原子替换** Newhouse通过retro-oxa/氮杂-6π电环化串联序列，实现了xylogranatin F合成中的后期氧至氮替换。Dong的羰基至硫替换、各团队的芳香杂环相互转化等新兴方法展示了扩展潜力。

**立体化学编辑** Woodward在(±)-利血平中通过瞬时内酯环构建实现热力学不利的环连接处差向异构化。Maimone利用Hartwig的Ru催化转移氢化实现了jiadifenoxolane的温和C10差向异构化。Sorensen的光化学HAT策略实现了pleurotin未活化C5次甲基的部分差向异构化。Wu通过酸调控的选择性氢原子夺取，实现了demissidine合成中C25的选择性翻转。Wendlandt的奎宁环/十钨酸钠差异化催化实现了三糖中特定羟基构型的精确翻转。Schuppe等人通过光化学C–C键裂解-重组实现了甾体中季碳的差向异构化。

## 讨论与结论总结

研究人员通过对经典与现代实例的统一审视，揭示了几项关键趋势。首先，骨架编辑应用于易获取或易合成的分子支架，能够快速构建更复杂、合成上更具挑战性的骨架；特别是通过单原子删除和环收缩实现连续立体中心的立体控制形成，可 swift 获取高度拥挤的多环核心。其次，许多在全合成中有用的骨架编辑方法还通过引入功能手柄——常为交叉偶联或烯烃化的位点——实现了下游修饰，这一趋势在单原子插入和环收缩中最为常见，但新型替换方法亦能产生同等多用途的产物。第三，不同环系（大小和原子种类）之间的相互转化是规避化学不相容性的有力工具，允许化学家在获取期望环系之前于前体分子支架上进行早期操作，否则该环系将缺乏相应反应性而无法进行必要转化。第四，尽管本综述聚焦于骨架编辑在全合成中的应用，研究人员承认稳健选择性方法的持续发展亦受行业需求指导，如药物和工艺化学；单原子骨架编辑作为修饰分子框架的有价值策略，其在工业中的采用仍有限，主要因为实用有效的方法通常限于狭窄的功能基团集合，且可能需要昂贵试剂或无法在工业规模实施的苛刻条件。

研究人员将骨架编辑重新定位为一种从一开始就策略性嵌入设计中的合成规划模式，而非事后补救。遵循Corey的逆合成逻辑，化学家现今"编码"前体——即包含潜伏反应性、可被选择性触发以获取具有期望功能产物的中体。在骨架编辑背景下，这一"逆合成编码"使化学家能够实现核心框架的程序化、原子级转化，常在合成序列的后期进行。这一概念与可编程合成的更广泛转变相契合，其中潜伏反应性嵌入结构之中，并通过特定化学输入按需揭示。人工智能和逆合成算法的 emerging 能力表明，计算系统正开始认识到现代合成规划的关键洞见：分子骨架并非静态，而可视为可重编程框架。骨架编辑策略补充了全合成的传统方法，推进了一种心态转变——可编辑节点，即单个原子可被插入、删除或替换的位点，被有意编码进合成路线。最终，骨架编辑领域应追求以精确度和目的性，直观高效地删除、插入或突变分子骨架中的原子。