肥大细胞特异性受体MrgprB2选择性介导奥沙利铂引起的神经病理性疼痛

《Journal of Translational Medicine》：Mast cell-specific receptor MrgprB2 selectively mediates oxaliplatin-induced neuropathic pain

　　

摘要

背景

化疗引起的外周神经病变（CIPN）会导致严重的疼痛，从而限制了抗癌治疗的效果，但目前有效的治疗方法仍然有限。肥大细胞（MCs）调节与CIPN相关的神经免疫信号传导，但它们在信号传导中的具体作用机制尚未完全明了。在小鼠实验中，奥沙利铂和紫杉醇会引发强烈的机械性和寒冷敏感性反应，这些反应与CIPN引起的疼痛相似。Mas相关的G蛋白偶联受体B2（MrgprB2）及其人类同源物MrgprX2是仅存在于肥大细胞中的受体，能够介导非IgE介导的信号传导。然而，MrgprB2信号通路在奥沙利铂和紫杉醇引起的CIPN疼痛中的作用是否存在差异尚不清楚。

方法

我们采用比较机制学方法，使用野生型（WT）和MrgprB2敲除（KO）小鼠来研究奥沙利铂与紫杉醇引起的CIPN疼痛中受体的具体作用。通过行为评估来检测机械性和寒冷敏感性，并结合组织学分析来观察肥大细胞的募集情况以及相关介质的释放情况。遗传学结果通过天然MrgprB2/X2拮抗剂osthole进行了药理学验证。

结果

奥沙利铂和紫杉醇都会导致野生型小鼠后爪部肥大细胞积聚，但它们在体内引发的肥大细胞介质释放谱有所不同：奥沙利铂主要增加色胺的释放，而紫杉醇则导致组胺含量升高。然而，这两种药物在体外均不能直接激活肥大细胞，这从β-己糖胺酶释放量和钙信号传导未发生变化可以得到证实。重要的是，MrgprB2敲除小鼠能够选择性减弱奥沙利铂引起的色胺上调以及机械性和寒冷敏感性反应，而对紫杉醇引起的组胺变化和疼痛行为没有影响。与遗传学结果一致，osthole也能选择性缓解奥沙利铂引起的疼痛，但对紫杉醇引起的疼痛没有效果。

结论

这些发现表明CIPN引起的疼痛在机制上存在差异，即MrgprB2主要参与奥沙利铂引起的CIPN，而不参与紫杉醇引起的CIPN。更广泛地说，这表明CIPN涉及的神经免疫状态因化疗药物类型而异，并提示MrgprB2/X2可能是针对铂类化疗药物引起的CIPN疼痛的特异性治疗靶点。

背景

化疗引起的外周神经病变（CIPN）会导致严重的疼痛，从而限制了抗癌治疗的效果，但目前有效的治疗方法仍然有限。肥大细胞（MCs）调节与CIPN相关的神经免疫信号传导，但它们在信号传导中的具体作用机制尚未完全明了。在小鼠实验中，奥沙利铂和紫杉醇会引发强烈的机械性和寒冷敏感性反应，这些反应与CIPN引起的疼痛相似。Mas相关的G蛋白偶联受体B2（MrgprB2）及其人类同源物MrgprX2是仅存在于肥大细胞中的受体，能够介导非IgE介导的信号传导。然而，MrgprB2信号通路在奥沙利铂和紫杉醇引起的CIPN疼痛中的作用是否存在差异尚不清楚。

方法

我们采用比较机制学方法，使用野生型（WT）和MrgprB2敲除（KO）小鼠来研究奥沙利铂与紫杉醇引起的CIPN疼痛中受体的具体作用。通过行为评估来检测机械性和寒冷敏感性，并结合组织学分析来观察肥大细胞的募集情况以及相关介质的释放情况。遗传学结果通过天然MrgprB2/X2拮抗剂osthole进行了药理学验证。

结果

奥沙利铂和紫杉醇都会导致野生型小鼠后爪部肥大细胞积聚，但它们在体内引发的肥大细胞介质释放谱有所不同：奥沙利铂主要增加色胺的释放，而紫杉醇则导致组胺含量升高。然而，这两种药物在体外均不能直接激活肥大细胞，这从β-己糖胺酶释放量和钙信号传导未发生变化可以得到证实。重要的是，MrgprB2敲除小鼠能够选择性减弱奥沙利铂引起的色胺上调以及机械性和寒冷敏感性反应，而对紫杉醇引起的组胺变化和疼痛行为没有影响。与遗传学结果一致，osthole也能选择性缓解奥沙利铂引起的疼痛，但对紫杉醇引起的疼痛没有效果。

结论

这些发现表明CIPN引起的疼痛在机制上存在差异，即MrgprB2主要参与奥沙利铂引起的CIPN，而不参与紫杉醇引起的CIPN。更广泛地说，这表明CIPN涉及的神经免疫状态因化疗药物类型而异，并提示MrgprB2/X2可能是针对铂类化疗药物引起的CIPN疼痛的特异性治疗靶点。