由微生物群产生的丁酸通过与芳烃受体相互作用，抑制结肠上皮细胞的焦亡，并缓解DSS（二硝基磺酸盐）诱导的结肠炎

《Journal of Translational Medicine》：Microbiota-derived butyrate inhibits colonic epithelial pyroptosis and mitigates DSS-induced colitis via interacting with aryl hydrocarbon receptor

　　

摘要

背景

肠道屏障缺陷会导致抗原转运和免疫失调。结肠上皮细胞（CECs）的焦亡会破坏结肠屏障，抑制这一过程可能成为治疗溃疡性结肠炎（UC）的一种方法，但其机制尚未完全明了。

方法

建立了一种由DSS诱导的UC模型来评估结肠上皮细胞的焦亡程度。通过16S rDNA测序和LC-MS/MS技术筛选潜在的细菌种类和代谢物。利用GSDMD敲除小鼠在体内评估目标代谢物的作用。使用LPS+ATP处理的FHC细胞作为焦亡的细胞模型，并主要通过siRNA转染和慢病毒感染来探索其潜在的分子机制。

结果

我们发现，DSS处理的小鼠结肠中的焦亡程度增加。粪便微生物群移植（FMT）显著抑制了黏膜炎症和CECs的焦亡，同时粪便中产生丁酸的细菌数量和丁酸含量也有所增加。丁酸治疗可以缓解DSS诱导的小鼠结肠炎。此外，GSDMD敲除小鼠的结肠炎症状得到改善，而丁酸干预在GSDMD敲除小鼠中未能进一步缓解结肠炎。从机制上讲，我们发现丁酸通过激活FHC细胞中的芳烃受体（AhR）显著抑制了LPS+ATP诱导的焦亡，而沉默AhR则减弱了这种效应。FHC细胞中cGAS的过表达会增加焦亡程度，而丁酸的给药则抑制了cGAS–STING通路的激活。使用cGAS抑制剂处理显著逆转了AhR下调导致的FHC细胞焦亡程度的增加。

结论

FMT后肠道微生物群产生的丁酸水平升高。丁酸通过AhR抑制促炎性的cGAS–STING–NF-κB信号通路，从而抑制CECs的焦亡，进而缓解UC。