《Diabetologia》：A randomised clinical trial testing the safety of and metabolic responses to short-term duodenal infusion of recombinant RORDEP1 in healthy men
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摘要：RUMTOR衍生肽（RORDEP）1和2是由人体肠道共生菌扭链瘤胃球菌（Ruminococcus torques）特定菌株合成的多肽。临床前研究表明，RORDEP可通过影响血浆肠促胰素及改善肝脏胰岛素敏感性降低血糖。本研究为一项随机、安慰剂对照、交叉试验
摘要：RUMTOR衍生肽（RORDEP）1和2是由人体肠道共生菌扭链瘤胃球菌（Ruminococcus torques）特定菌株合成的多肽。临床前研究表明，RORDEP可通过影响血浆肠促胰素及改善肝脏胰岛素敏感性降低血糖。本研究为一项随机、安慰剂对照、交叉试验，旨在探究健康男性口服液体混合餐后接受重组RORDEP1（r-RORDEP1）十二指肠输注的安全性、耐受性及代谢反应。研究于丹麦根托夫特医院开展，共纳入17名18至35岁健康正常体重男性，采用区组随机化分组。排除标准包括：研究期间使用任何药物、干预前3个月内使用抗生素、乳糖不耐受、吸烟、酒精或药物滥用，以及研究期间使用益生菌或肌酸作为膳食补充剂。试验启动前预先生成区组，参与者与研究者均设盲。标准化液体餐后，经鼻十二指肠管给予r-RORDEP1：初始负荷剂量为0.0108 mg/kg体重，随后以0.25 μg·kg?1·min?1速率持续输注170分钟。主要结局指标为肠促胰素与肽YY（PYY）血浆浓度变化，次要终点包括安全性与耐受性，以及血浆胰岛素、C肽和葡萄糖水平变化。结果显示，全部17名参与者完成试验。r-RORDEP1十二指肠输注耐受性良好，血液学、肝肾功能生化指标无异常改变。与安慰剂相比，r-RORDEP1负荷剂量诱导早期（15或30分钟）血浆胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、胰岛素及C肽升高（q值分别为0.001、0.001和0.003），血浆葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）与葡萄糖下降（q值分别为0.02和0.006），同时通过Matsuda胰岛素敏感性指数评估的整体胰岛素敏感性提高（p=0.049）。结论：短期r-RORDEP1十二指肠输注安全性与耐受性良好，可诱发血浆肠促胰素、胰岛素、葡萄糖及整体胰岛素敏感性改变，与啮齿类动物研究结果一致，支持RORDEP参与调控宿主代谢的假说。试验注册号：ClinicalTrials.gov NCT06923839。
该研究发表于《Diabetologia》，聚焦人体肠道共生菌扭链瘤胃球菌合成的RUMTOR衍生肽（RORDEP）的代谢调控潜力。既往临床干预已证实，源自人体肠道菌群的下一代益生菌可影响血糖调节与胰高血糖素样肽-1（GLP-1）释放，但其分子机制受菌群复杂性限制难以解析。已有研究提示，部分下一代益生菌产生的肽类物质可能直接调控宿主代谢，其中嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）合成的Amuc_1100与P9蛋白，以及扭链瘤胃球菌特定菌株合成的RORDEP1和RORDEP2，均在啮齿类动物中显示出代谢调节作用。RORDEP1与RORDEP2由前体蛋白RUMTOR_00181剪切而来，分别含87与88个氨基酸，序列同源性达73%，生物学活性相似，可通过肠神经系统发挥作用，且在人体血液中循环浓度约为170–210 pmol/l。啮齿类动物实验中，腹腔注射重组RORDEP1（r-RORDEP1）可升高血浆GLP-1、肽YY（PYY）、胰岛素水平，降低葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）与葡萄糖水平；十二指肠给药则可减少胰岛素介导的肝糖异生抑制，降低血糖。前期未发表的临床研究显示，将产RORDEP1的扭链瘤胃球菌ATCC 27756株输注至健康超重成人十二指肠，可升高血浆GLP-1与PYY、降低GIP，与啮齿类结果一致。为进一步验证r-RORDEP1在人体的安全性与短期代谢效应，研究人员设计了一项随机、双盲、安慰剂对照交叉试验，在丹麦首都大区伦理委员会批准的最大剂量范围内开展首次人体干预，并在试验前通过小鼠毒性实验确认其安全性。
关键技术方法包括：研究为随机、双盲、安慰剂对照交叉设计，样本来自丹麦自述健康的18–35岁男性，经筛选最终纳入17人完成试验；干预为标准化液体混合餐后经鼻十二指肠管给予r-RORDEP1负荷剂量联合持续输注，安慰剂为不含r-RORDEP1的等渗盐水配伍液；主要结局为混合餐试验（MMT）3小时内血浆GLP-1、GIP、PYY变化，次要结局包括胰岛素、C肽、葡萄糖水平、Matsuda胰岛素敏感性指数，以及不良事件与血液学生化安全性指标；统计分析采用配对t检验比较曲线下面积（AUC），两因素方差分析结合?idák校正比较时间点差异，广义线性混合模型分析不良事件数据。
研究结果如下：
研究参与者：17名完成试验的健康男性体重指数均处于正常范围，无基础疾病及用药史。
小鼠毒性实验：r-RORDEP1耐受性良好，无死亡或濒死事件，各组摄食、体重、血液学、肝肾生化指标及器官病理均无组间差异，支持其在健康年轻人群中的给药安全性。
人体试验耐受性与安全性：r-RORDEP1输注后，参与者日记记录的4天内不良事件发生率未显著高于安慰剂，无退出或住院事件；试验结束时血小板轻度升高，随访时血红蛋白与血钙轻微上升，研究人员判定无生理相关性。
r-RORDEP1代谢效应：与安慰剂相比，r-RORDEP1负荷剂量在混合餐试验早期（15或30分钟）诱导血浆GLP-1平均升高3.1 pmol/l（95%CI 1.0–5.3，q=0.001）、胰岛素升高80.6 pmol/l（95%CI 23.6–137.6，q=0.001）、C肽升高0.25 nmol/l（95%CI 0.06–0.44，q=0.003），同时GIP降低12.6 pmol/l（95%CI 1.0–24.2，q=0.02）、葡萄糖降低0.6 mmol/l（95%CI 0.1–1.1，q=0.006）；两组各指标AUC无显著差异，PYY水平亦无组间差异。此外，r-RORDEP1干预后Matsuda胰岛素敏感性指数较安慰剂升高1.0个任意单位（95%CI 0.005–2.1，p=0.049）。
讨论部分指出，本研究首次在人体证实十二指肠输注r-RORDEP1安全性良好，且可诱发与啮齿类一致的早期代谢改变：GLP-1升高伴随胰岛素与C肽释放增加，可能通过促进胰岛素分泌或增强β细胞颗粒释放直接调控血糖，同时GIP下降与整体胰岛素敏感性提升，与前期菌群干预结果相互印证。值得注意的是，人体产生同等效应的r-RORDEP1负荷剂量仅为啮齿类所需剂量的1/12，提示人类对该肽的敏感性可能更高，或与大鼠肠道菌群不产RORDEP有关。持续低剂量输注未观察到代谢效应，可能与肠蛋白酶快速降解多肽有关，模拟肠液中r-RORDEP1半衰期约3小时，但本研究中代谢效应持续时间更短，提示需优化给药方式。研究局限性包括干预时间短、剂量受伦理限制较低、随访时间未完全统一、人群局限于健康年轻男性，因此尚无法评估临床治疗价值。结论与展望明确，短期r-RORDEP1十二指肠输注安全可行，可改善胰岛素分泌与整体胰岛素敏感性；未来需开展长期、剂量递增的肠溶缓释胶囊给药试验，在糖代谢异常人群中验证其安全性与代谢调控效力。
