《Advanced Science》：Reprogramming the Immune Landscape of Inflammatory Breast Cancer
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炎性乳腺癌（Inflammatory Breast Cancer, IBC）是乳腺癌中侵袭性最强的亚型，以快速进展、早期转移及显著治疗抵抗为特征。尽管多模式治疗取得进展，患者预后仍较差，亟需新型治疗策略。越来越多的证据表明，IBC呈现免疫抑制性肿瘤微环境（Tu
炎性乳腺癌（Inflammatory Breast Cancer, IBC）是乳腺癌中侵袭性最强的亚型，以快速进展、早期转移及显著治疗抵抗为特征。尽管多模式治疗取得进展，患者预后仍较差，亟需新型治疗策略。越来越多的证据表明，IBC呈现免疫抑制性肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME），由肿瘤细胞与TME组分间的相互作用驱动，通过细胞因子信号环路、免疫检查点过表达及形成保护癌细胞免受免疫监视的肿瘤栓子促进免疫逃逸。近期多组学与空间转录组学研究揭示了广泛的免疫异质性，存在“免疫热”与“免疫冷”区域，共同影响免疫治疗应答。测试免疫检查点抑制剂单药或联合化疗、抗体偶联药物（Antibody–Drug Conjugates, ADCs）或靶向治疗的临床试验显示出初步前景，但仍受限于IBC队列规模小及诊断标准不一致。整合免疫生物标志物，包括程序性死亡配体1（Programmed Death Ligand 1, PD-L1）表达、肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden, TMB）、T细胞克隆性及空间免疫特征，有望改善患者分层与治疗精准性。本综述总结了界定IBC免疫生物学机制的见解与临床证据，强调了实现持久免疫激活的障碍，并提出了将TME重编程为免疫活化状态的策略。通过全球合作推进联合免疫治疗与适应性临床试验设计，对改善IBC患者预后至关重要。
1 引言
既往关于炎性乳腺癌（IBC）免疫治疗的综述多聚焦于早期临床试验与免疫检查点数据，缺乏对肿瘤-免疫交互及其转化意义的深入探讨。本综述首次将细胞免疫生物学与临床试验证据相衔接，旨在明确可干预的研究空白与未来策略，推动IBC从免疫难治性疾病向可实现持久免疫控制的疾病转变。
1.1 IBC概述
IBC是一种罕见的局部晚期乳腺癌亚型，占美国所有乳腺癌病例的1%–5%，黑人患者的发病率高于白人患者，却贡献了7%–10%的乳腺癌相关死亡。IBC患者5年总生存率约为40%，其中白人患者为42.5%，黑人患者仅为29.9%。随着诊疗进步，患者生存时间已从1978–1982年的5年提升至2008–2012年的8年以上。肥胖是IBC发病的危险因素之一。根据孕激素受体（Progesterone Receptor, PR）、雌激素受体（Estrogen Receptor, ER）和人表皮生长因子受体2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2, HER2）的表达，IBC可分为HER2阳性、激素受体（Hormone Receptor, HR）阳性和三阴性三种临床亚型，其中HER2阳性和三阴性更为常见。基因表达谱可进一步将其分为管腔A型、管腔B型、HER2过表达型、基底样型和正常乳腺样型。
1.2 现有治疗与免疫治疗的局限性
IBC临床表现不典型，常表现为弥漫性皮肤红肿、橘皮样变，可伴或不伴可触及肿块，导致诊断困难。其在美国癌症联合委员会TNM分期系统中被归为T4d期，确诊依赖体格检查、超声、钼靶、磁共振成像及空心针活检病理证实。目前尚无针对IBC的标准化治疗方案，主要参照《美国国家综合癌症网络指南》按分子分型治疗。III期患者标准治疗为新辅助化疗（蒽环类+紫杉类）序贯手术与放疗，HER2阳性者加用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，HR阳性者接受内分泌治疗；IV期患者以化疗联合靶向治疗为主。尽管多学科综合治疗改善了临床结局，但IBC对治疗的反应与非IBC存在差异，难以实现持久疾病控制。免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）如帕博利珠单抗（抗PD-1）和阿替利珠单抗（抗PD-L1）在三阴性乳腺癌中已显示获益，但在IBC中受限于免疫抑制性TME导致的耐药。靶向肿瘤内在致癌信号通路或抑制TME内免疫抑制组分招募可增强ICI疗效。肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-Infiltrating Lymphocytes, TILs）及嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T-Cell, CAR-T）疗法等新一代免疫治疗正在评估中。
2 IBC的免疫图谱
IBC的核心特征是存在免疫抑制性TME，富含多种免疫与基质细胞，共同促进肿瘤生长、免疫逃逸及治疗抵抗。
2.1 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）
TAMs是TME中关键的免疫细胞，传统分为具有抗肿瘤活性的M1型和促肿瘤的M2型，但单细胞RNA测序与空间转录组学揭示其具有高度异质性，包括炎症型、干扰素激活型、血管生成型等多种亚型。在IBC中，CD163+TAMs占主导地位，与侵袭性表型相关。IBC细胞通过分泌M-CSF、CCL2、CCL5等趋化因子将单核细胞分化为M2样巨噬细胞，后者通过IL-8/JAK2/STAT3信号轴促进IBC的上皮-间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT）与干性维持。AXL信号通路则通过STAT6调控CCL20、CCL26的分泌，进一步增强IBC增殖与侵袭。靶向CSF1/CSF1R通路可减少M2样巨噬细胞浸润，延缓肿瘤生长。
2.2 T细胞
IBC中T细胞常处于耗竭状态，高表达CTLA-4、LAG-3、TIM-3及CXCL13等标志物。新辅助化疗后达到病理完全缓解（Pathological Complete Response, pCR）的患者，其肿瘤组织中CD8+T细胞与FOXP3+调节性T细胞（Regulatory T Cells, Tregs）的比值更高，且T细胞克隆性与多样性显著增加。循环肿瘤细胞（Circulating Tumor Cells, CTCs）水平高的患者，其CD3+、CD4+T细胞比例及IFN-γ、TNF-α分泌能力下降，与不良预后相关。
2.3 树突状细胞（DCs）
DCs是专职抗原呈递细胞，分为髓样DCs（mDCs）和浆细胞样DCs（pDCs）。IBC患者中mDCs和pDCs功能异常，表现为TNF-α和IL-12分泌减少，导致Th1细胞 priming受损。用FOXP3 mRNA转染的DCs疫苗可诱导特异性T细胞反应，靶向FOXP3+Tregs及IBC细胞，具有潜在治疗价值。
2.4 内皮细胞（ECs）
ECs通过VEGF信号通路驱动血管生成与淋巴管生成，塑造免疫抑制性TME。IBC组织中血管密度、内皮细胞增殖指数及淋巴管内皮标志物CD31、D2-40、LYVE-1表达均显著高于非IBC，阻断VEGF与血管生成素通路可抑制IBC生长。
2.5 间充质干细胞（MSCs）
脂肪来源的MSCs可分化为癌相关成纤维细胞（Cancer-Associated Fibroblasts, CAFs），并通过分泌IL-6促进巨噬细胞M2极化，进而激活STAT3信号通路，增强IBC侵袭与成球能力。
2.6 B细胞与肥大细胞（MCs）
B细胞与MCs在IBC中的作用尚待阐明。记忆B细胞增多与pCR率升高相关，但肿瘤区域内CD79α+B细胞富集则提示预后较差。低MCs浸润与pCR相关，而MCs与CD163+TAMs的邻近分布可能参与治疗抵抗。
3 IBC免疫治疗现状
IBC分子亚型显著影响预后，HER2阳性患者预后较好，三阴性IBC（TN-IBC）预后最差。
3.1 免疫治疗应答的生物标志物
PD-L1表达联合TILs密度可预测生存获益，但其预测价值因检测方法差异存在争议。高基线T细胞克隆性与帕博利珠单抗治疗后更长无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）相关。肿瘤突变负荷（TMB）在IBC中多为低至中等水平，限制了其预测价值。基于干扰素的免疫基因特征及TILs空间分布是更有前景的预测指标。
3.2 免疫检查点抑制剂（ICIs）
ICIs在IBC中的临床试验多为乳腺癌大队列的子集分析，独立IBC试验因病例罕见、诊断异质性面临挑战。多项I期/II期试验正在评估帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗单药或联合化疗、靶向药、ADC及CAR-巨噬细胞（如CT-0508）的疗效。
3.3 ICIs联合治疗
联合治疗是当前主要探索方向。纳武利尤单抗联合化疗在新辅助阶段可提升pCR率；阿替利珠单抗联合MEK抑制剂考比替尼及微管抑制剂艾立布林用于化疗耐药转移性IBC；帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗deruxtecan（T-DXd）及德瓦鲁单抗（抗PD-L1）的II期试验正在招募中。部分试验因疗效不足或入组缓慢提前终止，凸显了生物标志物指导下的患者选择的重要性。
3.4 ICIs单药治疗
帕博利珠单抗作为维持治疗在转移性IBC中显示出一定疾病控制能力，高T细胞克隆性患者获益更显著。
4 IBC细胞的免疫逃逸机制
4.1 免疫检查点分子过表达与T细胞耗竭
IBC高表达PD-L1、CTLA-4、LAG-3、TIM-3等免疫检查点分子，导致T细胞功能耗竭。约38%的IBC样本存在PD-L1上调，且与HER2富集、ER阴性及基底样亚型相关。
4.2 肿瘤诱导的免疫抑制
EGFR过表达见于30%的IBC，其激活通过EGR1调控的趋化因子招募TAMs和Tregs，抑制CD8+T细胞浸润；EGFR抑制剂可重塑TME，增强抗PD-L1疗效。X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）高表达与PD-L1上调及TAMs、Tregs浸润相关，并通过NF-κB信号促进脑转移。RhoC GTP酶在90%以上的IBC中过表达，介导肿瘤细胞对巨噬细胞分泌的细胞因子的迁移反应。IL-6、IL-8、CCL2等细胞因子形成正反馈环路，持续激活STAT3信号，驱动EMT与免疫抑制微环境形成。
4.3 肿瘤异质性
IBC表现出显著的EMT异质性及上皮亚群多样性，空间转录组学显示同一肿瘤内存在免疫活跃区与免疫荒漠区，导致免疫治疗反应不均一。
4.4 肿瘤栓子形成
E-钙黏蛋白（E-cadherin）过表达促进肿瘤细胞凝聚形成栓子，经淋巴系统播散。栓子可通过物理屏障作用及分泌TGF-β、IL-10等因子屏蔽肿瘤细胞免受免疫攻击。
5 结论与未来方向
重编程IBC免疫微环境是克服治疗抵抗的核心策略。开发免疫 competent的同基因型IBC小鼠模型及人源化模型对机制研究与药物筛选至关重要。ADC类药物（如T-DXd）不仅能直接杀伤肿瘤，还可作为免疫启动剂，与ICIs产生协同效应。未来应结合单细胞与空间组学技术，开展适应性、生物标志物驱动的临床试验，推动IBC精准免疫治疗的发展。
