多区域蛋白质组学分析发现FTL1和SERPINA3K是心脏衰老过程中的保护性因子

《Cell Death & Disease》：Multi-region proteomic mapping identifies FTL1 and SERPINA3K as protective factors in cardiac aging

摘要

衰老是心血管疾病（CVDs）的一个公认风险因素，这主要与其导致的心脏功能逐渐下降有关。这种功能下降显著影响了常见心血管疾病（如心肌梗死和心力衰竭）的发病机制。尽管已经存在多种心脏蛋白质组图谱，但了解心脏组织中特定区域衰老机制所需的空间分辨蛋白质组动态仍不完整。在这项研究中，我们对不同年龄阶段（3个月、12个月和20个月大的小鼠）的心脏各区域进行了区域分辨的定量蛋白质组分析，共检测了6,650种蛋白质。通过整合生物信息学和机器学习方法，我们发现FTL1和SERPINA3K在所有心脏区域都表现出与年龄相关的表达变化。机制上，敲低Ftl1会导致心肌细胞发生铁死亡（ferroptosis）和衰老现象，而这些现象可以通过铁死亡抑制剂Ferrostatin-1得到缓解。此外，敲低Serpina3k会通过激活cGAS-STING-PERK通路加剧衰老和胶原蛋白沉积，而这些效应可以通过过表达Serpina3k或敲低Sting来逆转。通过AAV9介导的中年小鼠心肌细胞特异性过表达实验也证实了SERPINA3K的保护作用，该作用能够抑制cGAS-STING-PERK通路并减轻与年龄相关的纤维化。这些结果强烈表明FTL1和SERPINA3K是心脏衰老的关键调节因子。总体而言，本研究提供了心脏衰老的详细区域分辨蛋白质组图谱，并确定了关键的蛋白质调节因子，从而揭示了针对与年龄相关的心血管疾病的潜在干预靶点。

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