《The FASEB Journal》：Targeting the Skeletal Muscle Microenvironment: A Novel Therapeutic Strategy for Skeletal Muscle Aging
少肌症（Sarcopenia）是骨骼肌衰老的典型特征，已成为重大公共卫生问题，严重损害老年人生活质量。传统研究多聚焦于肌纤维的内在病理改变，往往忽略了骨骼肌微环境中非肌细胞介导的多样细胞间及器官间通讯。该微环境由细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）、多种细胞组分、分泌因子及代谢产物构成，在调控肌肉稳态与再生中发挥关键作用，是驱动骨骼肌衰老的核心因素。随增龄进程，该微环境发生深刻重构，本综述系统探讨了靶向该微环境的新型干预策略。通过实现该生态位（Niche）的多通路协同重塑，这些策略为延缓或逆转少肌症提供了全新的理论基础与临床路径。未来研究应优先阐明微环境调控机制，优化个体化干预方案，并严格验证其转化应用价值。
本文围绕骨骼肌衰老的病理机制与治疗策略展开系统性综述，核心内容分为以下部分：
1 引言
骨骼肌是由肌纤维、血管、神经及细胞外基质（ECM）构成的复合组织，作为运动与代谢的核心器官，其功能是决定机体全身衰老与寿命的关键因素。少肌症（Sarcopenia）以进行性肌量减少、肌力下降及功能减退为特征，影响全球约10%–16%的老年人群，常伴随跌倒、骨折、代谢紊乱及认知衰退等严重并发症。既往研究多局限于肌纤维自身的内在改变，如蛋白质合成与降解失衡、线粒体功能障碍及氧化应激增强，而忽视了肌纤维与其周围微环境组分的动态互作。类比肿瘤研究中从单一癌细胞视角到肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）认知的范式转变，骨骼肌领域亦证实年轻微环境可支持强健的肌肉再生。因此，增龄相关的肌肉细胞外微环境改变极可能是导致肌肉萎缩与再生障碍的重要原因，但相关的生态位驱动分子机制尚未明确。基于此，本综述以“骨骼肌微环境”为框架，系统解析其各组分在衰老过程中的改变，阐明其驱动肌纤维功能下降的潜在通路，并探讨旨在重塑骨骼肌微环境的干预策略，为延缓衰老提供新视角。
2 骨骼肌微环境的多维结构与功能及其增龄性改变
骨骼肌微环境是由ECM、各类细胞及分泌因子构成的动态功能单元，对肌肉稳态与再生至关重要。衰老导致该微环境发生系统性重构，涉及ECM胶原沉积失衡、细胞功能障碍及信号通路紊乱，共同驱动肌肉结构、功能及再生能力的进行性衰退。
2.1 细胞外基质（ECM）
ECM是骨骼肌的结构支架，主要由胶原（I型、III型、IV型、VI型）、纤连蛋白、层粘连蛋白、弹性蛋白及蛋白聚糖构成，通过肌外膜、肌束膜及肌内膜三级分层结构负责力传递。增龄过程中，ECM胶原稳态显著失衡，表现为胶原半衰期延长、总胶原含量增加及I/III型胶原比例升高，直接导致肌肉纤维化。赖氨酰氧化酶（Lysyl Oxidase, LOX）家族蛋白活性上调，催化胶原过度交联，形成不溶性胶原纤维与成熟吡啶啉（Pyridinoline, PYR）交联，显著增加基质刚度，损害力传导效率。LOX介导的胶原架构质变与胶原定量积累协同破坏肌肉力学特性，扰乱卫星细胞生态位，损害再生能力。分子层面，转化生长因子-β（Transforming Growth Factor-beta, TGF-β）通路是促纤维化的核心：衰老肌肉中TGF-β1高表达激活SMAD2/3通路，驱动成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，促进I型胶原、纤连蛋白及结缔组织生长因子（Connective Tissue Growth Factor, CTGF）等基质成分过度产生。同时，基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases, MMPs）与组织抑制剂（Tissue Inhibitors of Metalloproteinases, TIMPs）失衡，加剧ECM病理性重塑。值得注意的是，ECM硬度增加可激活机械感受器YAP/TAZ，进一步上调TGF-β1信号，形成“硬化-纤维化”的正反馈循环，加速少肌症进展。
2.2 骨骼肌微环境的细胞组分
2.2.1 卫星细胞（Satellite Cells）
卫星细胞是位于肌纤维基底膜下的肌源性干细胞，静息状态下维持休眠，损伤或强刺激下激活、增殖并分化为成肌细胞，最终融合形成新的肌纤维或修复现有肌纤维。衰老导致卫星细胞数量减少、成肌潜能下降，其功能衰退源于多层信号网络失调：Notch信号通路对损伤反应性降低，损害增殖能力；Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）通路异常激活，驱动卫星细胞过早退出静息态，耗竭干细胞池；ECM硬化通过机械转导直接抑制其增殖与分化；神经肌肉接头退化及脑源性神经营养因子（Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF）等神经营养因子改变，进一步干扰其激活与迁移；p38α/β丝裂原活化蛋白激酶（p38α/β-MAPK）通路过度激活则促进不对称分裂，削弱自我更新能力。
2.2.2 成纤维脂肪祖细胞（Fibro-Adipogenic Progenitors, FAPs）
FAPs是多能间充质祖细胞，稳态下通过旁分泌胰岛素样生长因子1（Insulin-Like Growth Factor 1, IGF-1）等因子支持肌肉再生。衰老时，FAPs稳态被破坏，表现为丰度降低、增殖受损，并向成纤维或成脂谱系病理性分化，导致肌内脂肪浸润与纤维化，损害收缩功能与再生。同时，衰老FAPs分泌的再生介质如白细胞介素-33（Interleukin-33, IL-33）减少，导致调节性T细胞招募不足，炎症消退受阻。FAP来源的基质细胞蛋白WNT1诱导信号通路蛋白1（WNT1-Inducible Signaling Pathway Protein 1, WISP1）随增龄显著减少，而移植年轻FAPs或给予外源性WISP1可通过激活Akt通路恢复肌肉干细胞（MuSCs）功能，改善老年小鼠模型再生能力。
2.2.3 肌成纤维细胞（Myofibroblasts）
肌成纤维细胞是合成ECM蛋白（胶原、纤连蛋白、MMPs、蛋白聚糖）的收缩性细胞。衰老导致其功能显著失调，获得促炎表型，分泌趋化因子（CCL2、CCL3、CCL4）增强免疫细胞招募，同时IL-6产生增加、抗炎介质IL-10合成减少，强化慢性炎症环境。IGF-1表达受损进一步削弱再生营养支持。此外，衰老成纤维细胞铁积累刺激活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）生成，激活核因子κB（Nuclear Factor Kappa-B, NF-κB）信号，促进衰老相关分泌表型（Senescence-Associated Secretory Phenotype, SASP）组分转录，维持促纤维化因子分泌与病理性ECM重塑，并建立自我强化的促纤维化循环。
2.2.4 内皮细胞与周细胞（Endothelial Cells and Pericytes）
内皮细胞构成微血管网络，调节血流动力学，提供氧气与代谢底物；周细胞包裹毛细血管，通过营养因子分泌与免疫调节维持再生微环境，并具有转分化为肌纤维的潜能。衰老导致肌肉血管稀疏化，表现为血管密度、内皮细胞数量及功能下降，一氧化氮生物利用度降低，内皮依赖性舒张与灌注效率减弱，限制氧气与营养输送，加速肌肉萎缩。机制上，衰老内皮细胞通过NF-κB通路上调促炎介质（TNF-α、IL-6），形成由SASP驱动的持续炎症循环；同时，SIRT-1、AMPK信号减弱降低血管舒张与氧化还原稳态，mTOR信号失调加速血管衰老与炎性因子分泌。内皮细胞凋亡在衰老肌肉中显著加剧，破坏血管连续性，限制血管生成潜力，并损害代谢交换与清除能力，进而通过血管-卫星细胞偶联失调影响肌肉稳态。
2.2.5 免疫细胞
骨骼肌中巨噬细胞、T淋巴细胞及中性粒细胞等免疫细胞精细调控炎症信号与再生过程的平衡。M1型巨噬细胞初期清除坏死碎片并刺激卫星细胞增殖，随后向M2型转换，促进成肌分化与组织修复。衰老显著改变巨噬细胞极化模式，健康老年人骨骼肌中M2巨噬细胞亚群相对扩增，与肌间脂肪组织积累密切相关。脂肪细胞来源介质（IL-13、IL-4、脂联素）驱动M2极化，而M2巨噬细胞在脂肪周围聚集形成正反馈循环，增强纤维化沉积与脂质浸润。尽管损伤修复中巨噬细胞与卫星细胞的共定位已明确，但在生理性衰老中此类直接细胞互作缺失，提示M2扩增可能是对抗肌肉消耗的适应性反应，但其亦通过精氨酸酶-1途径生成胶原合成所需的脯氨酸，并因衰老相关的神经元型一氧化氮合酶（neuronal Nitric Oxide Synthase, nNOS）表达降低而减弱对M2活化的生理抑制，共同构成衰老肌肉纤维化进展的核心病理轴。
2.3 骨骼肌微环境中的细胞因子
2.3.1 肌源性调节因子
IGF-1是机械负荷（如运动）诱导的关键生长因子，通过激活PI3K/Akt/mTOR与PI3K/Akt/GSK3β级联刺激肌蛋白合成、肌细胞增殖与分化，并通过抑制FoxO转录活性与E3泛素连接酶（MAFbx/MuRF1）减弱泛素-蛋白酶体系统介导的蛋白水解，拮抗肌肉萎缩。衰老通常伴随循环与肌内IGF-1生物利用度降低、PI3K/Akt信号减弱及蛋白合成受损，但其在少肌症中的确切病理角色仍存争议。
成纤维细胞生长因子-2（Fibroblast Growth Factor-2, FGF-2）定位于ECM，通过促进血管生成与刺激卫星细胞增殖介导肌肉修复。衰老肌肉中FGF-2表达变化存在矛盾报道，可能与卫星细胞对其敏感性随增龄降低有关，其精确作用需进一步机制研究。
肝细胞生长因子（Hepatocyte Growth Factor, HGF）是骨骼肌形态发生、再生与修复的关键因子。衰老导致HGF发生翻译后修饰，特别是过氧亚硝基介导的酪氨酸硝化，损害其与受体c-Met的结合亲和力，干扰卫星细胞从静息态向增殖态的转变，导致年龄相关性肌萎缩与再生障碍。
肌抑素（Myostatin, MSTN/GDF-8）是TGF-β超家族成员，作为肌肉生长的负调控因子，通过激活Smad2/3依赖信号抑制成肌调节因子（Pax3、MYF5、MyoD、MyoG），并减弱Akt/mTOR通路激活，上调MuRF1与atrogin-1，增强蛋白降解。循环中MSTN水平随增龄的变化存在性别二态性：绝经后女性常表现为相对高肌抑素血症，而老年男性则呈相反趋势，这可能与女性对少肌症的易感性更高相关。药理学抑制MSTN可有效逆转老年模型的肌肉消耗，是极具潜力的治疗靶点。
2.3.2 炎症与免疫调节因子
慢性低度炎症（“炎性衰老”，Inflammaging）驱动年龄相关病变，促炎细胞因子水平升高与少肌症风险正相关。肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α）在高浓度下通过NF-κB通路激活，上调E3泛素连接酶，促进肌管焦亡，诱导肌肉萎缩。白细胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）在衰老时循环水平显著升高，通过ERK1/2–PGC1α/MEF2C轴抑制乙酰胆碱受体β（AChR-β）表达，损害神经肌肉接头完整性，其药理抑制可改善肌肉功能。白细胞介素-8（Interleukin-8, IL-8）在慢性条件下驱动中性粒细胞过度浸润，释放ROS与蛋白酶，加速肌肉损伤与蛋白水解。白细胞介素-15（Interleukin-15, IL-15）具有明确的合成代谢特性，衰老时其肌肉与循环水平显著降低，运动可瞬时上调其表达，通过AMPK/Akt通路增强线粒体生物发生并抑制成脂分化。白细胞介素-10（Interleukin-10, IL-10）是关键抗炎肌因子，协调炎症消退与组织再生，衰老时代偿性升高，运动可有效提升其浓度，改善肌肉内环境。
2.3.3 代谢调节因子
鸢尾素（Irisin）由FNDC5蛋白水解产生，通过激活MAPK、AMPK、PI3K/AKT及STAT3通路，抑制MuRF1与atrogin-1表达，促进肌肉再生。衰老时骨骼肌Fndc5/irisin表达显著下调，导致蛋白合成受损、线粒体功能障碍，外源性给予可改善少肌症表型。脑源性神经营养因子（BDNF）定位于卫星细胞，调节糖酵解纤维发育、再生与代谢适应，并维持神经肌肉接头结构与功能，衰老时其系统性水平降低，可能参与少肌症发病。白血病抑制因子（Leukemia Inhibitory Factor, LIF）激活JAK2-STAT3-PI3K轴，增强卫星细胞增殖，支持成肌细胞存活，抵抗肌肉萎缩。Meteorin样蛋白（Meteorin-like protein, Metrnl）是运动与损伤应答性肌因子，通过Stat3依赖机制促进巨噬细胞向抗炎表型极化，刺激IGF-1产生，激活肌肉干细胞增殖与分化，衰老时其表达显著衰减，外源性补充可恢复抗炎促再生微环境。
2.3.4 血管生成与纤维化相关因子
TGF-β是纤维化主调控因子，衰老时其循环与组织特异性水平升高，通过上调细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（p15、p21）抑制卫星细胞激活与成肌分化，并诱导纤维化ECM转化，导致再生障碍与功能恶化，靶向抑制其信号可改善老年模型再生结局。血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）是血管生成主调控因子，运动通过剪切应力与被动牵张强烈上调其表达，衰老肌肉中毛细血管密度与VEGF表达均显著低于年轻对照，靶向递送VEGF可减少纤维化并促进肌纤维再生。
3 治疗靶点：从机制到干预
基于微环境功能障碍机制，有效治疗需协同靶向多个病理节点，涵盖病理性ECM重塑、细胞生态位重建及信号网络恢复三类。
3.1 靶向病理性ECM重塑
首要抑制过度纤维化：靶向TGF-β/Smad信号通路（如TGF-β中和抗体、可溶性受体、Smad磷酸化抑制剂），或靶向其下游效应分子CTGF/CCN2与WISP1（CCN4）。同时恢复MMPs/TIMPs平衡，通过上调特定MMPs（如MMP-1、-8、-13、-18）活性或抑制TIMPs过度表达，促进病理基质降解与重塑。直接改善基质物理性质：局部应用微生物胶原酶等酶制剂物理降解过量胶原，软化组织；或开发智能仿生材料，如注射具有年轻肌肉力学性能（弹性模量）的水凝胶，作为临时ECM提供适宜机械信号支持，并作为载体局部递送抗纤维化或再生因子，实现微环境“物理-化学”双重修复。
3.2 重建细胞生态位
核心是恢复卫星细胞功能：通过药理学手段调节关键信号通路，如使用sFRPs、DKK1等抑制剂适度拮抗衰老时过度激活的Wnt/β-连环蛋白信号，防止干细胞池过早耗竭；靶向p38 MAPK通路抑制过度激活，维持自我更新能力。更直接策略为细胞治疗，如移植具有高再生潜能的同种异体或基因编辑肌肉干/祖细胞，直接补充与修复退化的干细胞池。调节免疫微环境：将巨噬细胞从促炎（M1）重编程为抗炎/修复（M2）表型，给予IL-4、IL-10或PPARγ激动剂，抑制慢性炎症，促进血管生成，支持卫星细胞功能。促进血管生成与保护神经支配：局部或全身给予VEGF、FGF等因子刺激毛细血管形成，改善肌肉血供与营养；给予BDNF与胶质细胞源性神经营养因子（Glial Cell-Derived Neurotrophic Factor, GDNF）稳定神经肌肉接头，维持运动神经元存活与功能。
3.3 恢复信号网络稳态
实施抗炎策略：靶向炎症核心枢纽，如使用抑制剂阻断NF-κB激活，或使用MCC950等药物抑制NLRP3炎症小体组装与激活，有效降低微环境中IL-1β、IL-18等炎性因子水平。促进合成代谢：应用重组人IGF-1或其长效类似物，或开发可激活其下游PI3K/Akt/mTOR通路别构激动剂，有效促进肌纤维蛋白合成，抑制分解，并协同增强卫星细胞活性。清除衰老细胞：使用衰老细胞裂解药物（如达沙替尼联合槲皮素或漆黄素）选择性清除衰老细胞，在临床前研究中被证实可显著减少肌肉纤维化，改善再生能力与肌肉功能，是从根源逆转微环境衰老极具前景的方向。
4 当前干预策略
对抗骨骼肌衰老需采用针对功能失调微环境不同组分的多模式策略，主要分为四类：
4.1 药理策略
MSTN抑制剂（如Bimagrumab）在临床试验中显著增加肌肉量，但肌肉体积增长未一致转化为临床有意义的肌力或整体身体功能改善。激素与激素调节剂：睾酮补充可明确增加瘦体重，但存在心血管风险与前列腺安全性顾虑；选择性雄激素受体调节剂（Selective Androgen Receptor Modulators, SARMs，如Enobosarm）旨在实现组织选择性，显示增加肌肉量的潜力且副作用相对较少，但长期安全性与确切功能获益仍需证据。合成代谢剂：胃饥饿素受体激动剂Anamorelin可增加恶病质患者体重与瘦体重，但对少肌症患者功能改善效果不一致。抗炎与代谢调节剂：姜黄素、槲皮素等天然抗炎成分，以及二甲双胍、NAD+前体如葫芦巴碱在临床前研究中显示通过抗炎与改善线粒体功能延缓肌肉衰老的潜力，但临床疗效主要源于小规模研究，需大规模试验验证。衰老细胞裂解剂（Senolytics）：在临床前模型中改善肌肉功能，代表革命性“根因”策略，但长期安全性、最佳给药周期及在人体确切疗效仍是待解决关键问题。
4.2 生活方式干预
4.2.1 运动干预
抗阻训练是最有效改善肌肉量与力量的策略，中高强度渐进式抗阻训练（如70%–85% 1RM，每周2–3次）可最优诱导肌肉肥大与神经适应，通过机械负荷直接刺激肌纤维合成代谢，上调IGF-1，抑制MSTN，并发挥抗炎效应。有氧运动改善心肺功能与线粒体生物发生，增加肌肉毛细血管密度，优化能量供应。综合平衡训练（如太极拳、奥塔戈运动项目）可改善神经肌肉控制，降低跌倒风险，对衰弱老年人尤为重要。运动处方应个体化，从低强度开始逐步进阶，确保安全与依从性。
4.2.2 营养支持
充足摄入优质蛋白质（每餐25–30 g，富含亮氨酸）是维持肌肉蛋白合成的基础，与抗阻训练结合可协同增强肌肉构建，但单纯补充蛋白质改善肌肉功能的证据不足。维生素D：对维生素D水平较低的老年人，补充（每日800–1000 IU）可能有助于改善肌力、降低跌倒风险，尤其与运动结合时，但其独立效应存在争议，高剂量可能无效甚至有害。其他营养素与联合策略：Omega-3脂肪酸、HMB及多种营养素补充剂（如含肌酸、乳清蛋白、维生素D配方）研究显示增强肌肉量或功能的潜力，联合补充（如蛋白质+维生素D）或“运动+营养”综合干预通常优于单一方法。
4.3 干细胞治疗
干细胞移植通过直接补充干细胞池与提供旁分泌支持促进肌肉再生，动物研究证实卫星细胞移植促进损伤肌肉组织自我更新与再生，初步人体研究提示其有助于虚弱综合征管理。然而，干细胞移植受限于伦理争议、免疫排斥及复杂制造工艺。因此，利用干细胞分泌组（Secretome）——干细胞释放的特定关键生物活性因子，尤其是其核心抗炎组分——作为无细胞治疗策略，可能比直接干细胞应用更具可行性与转化潜力。
5 总结与未来展望
少肌症作为骨骼肌衰老的核心表现，已成为影响老年人生活质量与健康状态的重大公共卫生问题。当前对该疾病的认知正经历深刻范式转变：其病理核心已从肌纤维本身转向支持其功能的“微环境”或“生态位”。本综述表明，衰老不仅导致肌纤维功能下降，更引起支持性微环境的系统性紊乱，包括ECM硬化与纤维化、支持细胞功能障碍及促炎/抗再生信号网络失衡。因此，创新治疗策略已从单纯“修复肌纤维”转向全面“重塑微环境”。
基于此理念，当前干预策略已发展为包含药理干预、生活方式调整（运动与营养）及前沿再生医学策略的多模式框架。然而，各类策略均面临显著挑战：药理干预存在靶向特异性局限，肌肉量增加未能有效转化为肌力与功能改善，长期安全性不确定，且肌肉衰老的高度异质性使单一通路干预难以逆转复杂网络失调；运动与营养虽安全，但老年人合并症与功能损害影响长期坚持，个体反应差异大，“无应答者”识别与个性化方案制定仍是未满足挑战；再生医学受限于技术复杂、成本高昂、监管路径不明及长期疗效与安全性证据不足，临床转化之路依然漫长。
未来研究应优先聚焦以下方向：利用单细胞测序等先进技术精准阐明微环境机制；推进针对不同病理亚型（如炎症型或纤维化型）的个性化联合治疗；通过实施更敏感的功能终点优化临床转化；开发创新型无细胞产品；系统验证NAD+代谢与线粒体质量控制等新兴靶点。通过对这一微环境“土壤”的多维协同修复，我们有望突破当前治疗局限，开发出真正能延缓或逆转骨骼肌衰老的治疗干预措施，降低共病风险，提升老年人生活质量与独立生活能力，为实现健康老龄化目标奠定关键基础。
