DTI-ALPS指数及其与阿尔茨海默病连续体中的神经炎症和神经退行性生物标志物及tau-PET的关联

《Neuroscience》：DTI-ALPS index and its association with neuroinflammatory and neurodegenerative biomarkers and tau-PET in Alzheimer’s continuum

作者：Rasa Zafari、Amirhossein Kamroo、Tina Taherkhani、Fardin Nabizdeh、Mohammad Hadi Aarabi

伊朗德黑兰医科大学医学院

摘要

淋巴系统功能障碍可能导致阿尔茨海默病（AD）中蛋白质异常积累。本研究探讨了淋巴系统功能的间接指标（血浆神经退行性和神经炎症生物标志物）与tau-PET负荷在AD谱系中的关联。研究使用了407名ADNI参与者的数据。沿血管周围空间的扩散张量成像（DTI-ALPS）被用作淋巴系统活动的无创替代指标。应用多元线性回归模型来评估DTI-ALPS指标与生物标志物之间的关联，并调整了年龄、性别、教育年限、APOE ε4状态和平均扩散率等因素。健康对照组与AD患者的DTI-ALPS指数呈下降趋势。在健康参与者中，DTI-ALPS指数与血浆p-tau 217和Aβ40水平之间存在显著关联。此外，在轻度认知障碍（MCI）患者中，左半球的DTI-ALPS指数与Aβ42呈负相关。同时，在MCI组中，血浆NfL浓度与平均DTI-ALPS指数和右半球DTI-ALPS指数也存在显著负相关。我们观察到在MCI患者中，GFAP浓度与平均DTI-ALPS指数和右半球DTI-ALPS指数之间也存在类似关联。总体而言，作为淋巴系统间接成像指标的DTI-ALPS指数与AD相关的神经炎症和神经退行性血浆及影像学生物标志物有关，尤其是在AD早期阶段。这些初步发现需要谨慎解读和验证，以明确淋巴系统在神经退行性病变中的作用。

引言

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性脑部疾病，其特征是逐渐的神经退行性变、认知功能下降和社会技能缺陷（Scheltens等人，2021年；Ossenkoppele等人，2022年）。淀粉样β（Aβ）斑块和过度磷酸化的tau（p-tau）蛋白以神经纤维缠结的形式过度积累是AD的主要病理特征（?pani?等人，2019年；Tahami Monfared等人，2022年）。p-tau蛋白通过破坏突触功能和改变复杂的神经元网络与认知障碍密切相关（Spires-Jones和Hyman，2014年）。已确定p-tau蛋白的不同磷酸化位点（包括p-tau181、p-tau231和p-tau217）参与了AD的临床表现、发病机制和诊断（Thijssen等人，2021年；Suárez-Calvet等人，2020年）。在各种p-tau蛋白中，p-tau217被广泛报道为AD的特异性生物标志物，因为它与AD患者的tau负荷和Aβ积累密切相关（Telser等人，2022年）。

p-tau蛋白的过度积累与多种因素有关，包括淋巴系统功能障碍（Chen等人，2025年）。淋巴系统类似于淋巴系统，在清除废物方面起着关键作用（Nycz和Mandera，2021年）。淋巴系统通过促进脑间质液（ISF）和脑脊液（CSF）之间的物质交换来清除废物（Nycz和Mandera，2021年）。该清除系统主要依赖于血管周围空间（PVS）作为解剖学通道，以及星形胶质细胞的水通道蛋白-4（AQP4）作为调节机制（He和Sun，2025年）。PVS包括动脉部分（peri-arterial routes），允许CSF适当流入，以及静脉部分（peri-venous routes）（Ding等人，2023年）。流入后，星形胶质细胞的AQP4通道将液体和物质输送到脑实质，然后peri-venous routes使含有废物的液体从大脑中排出（Szczygielski等人，2021年；Iliff等人，2012年；Iliff和Nedergaard，2013年）。鉴于淋巴系统的重要性及其与多种脑部疾病的关联，对其功能的精确评估显得至关重要。可以应用不同的神经成像技术，包括红外成像（Keil等人，2022年）、单光子发射计算机断层扫描（SPECT）（Sigurdsson等人，2023年）和扩散张量成像（DTI）（Zarkali等人，2025年）。

DTI是一种基于磁共振成像（MRI）的成像技术，用于测量神经束和脑腔中的水扩散（Botta等人，2025年）。在PVS背景下测量水扩散的DTI方法称为沿血管周围空间的DTI（DTI-ALPS）（Taoka等人，2017年）。DTI-ALPS在三个不同轴上测量水扩散：X轴上的水扩散反映了侧脑室体（LVB）中的水分布，Y轴上的水分布反映了联合纤维中的水分布，Z轴上的水分布反映了投射纤维中的水分布（Taoka等人，2017年）。X轴上的水分布与Y轴和Z轴上的水分布之比反映了淋巴系统引起的液体循环（Taoka等人，2017年）。DTI-ALPS提供了淋巴系统功能及其可能偏差的间接测量（Park等人，2023年）。然而，需要注意的是，DTI-ALPS指数是一个基于扩散的间接指标，反映了淋巴系统沿侧脑室的功能，并非整个淋巴系统的功能指标（Eide等人，2022年）。

尽管有证据表明淋巴系统功能障碍与AD中的淀粉样蛋白和tau蛋白积累有关，但仍存在一些关键问题尚未明确。首先，大多数先前的研究仅评估了CSF或影像学生物标志物，而淋巴系统功能与神经退行性或神经炎症生物标志物之间的关联尚不清楚。此外，尽管PET成像能够评估区域tau负荷，但淋巴系统效率与不同Braak阶段的tau负荷之间的关系仍不清楚，这些关联是否在AD谱系中有所不同也不清楚。最后，现有研究很少将淋巴系统测量、血液生物标志物和tau-PET成像整合到一个队列中。这些问题可能限制了我们对受损脑清除机制如何与疾病进展的分子和影像学标志物相互作用的理解。解决这些问题是阐明淋巴系统在AD早期病理生理学中的作用及其作为无创生物标志物潜力的关键。

在这项针对AD谱系患者的神经影像数据的横断面研究中，我们旨在评估淋巴系统退化与p-tau217、Aβ病理和tau负荷之间的关联。我们假设淋巴系统功能受损可能与血浆p-tau217和Aβ水平升高以及认知障碍患者脑组织中tau缠结的积累有关。

章节片段

研究对象和记录纳入标准

本研究使用了阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）数据库，收集了407名参与者的临床报告，包括认知正常或处于不同认知障碍阶段的患者。纳入临床报告的标准包括以下数据的存在：血浆生物标志物谱型、tau-PET、扩散加权成像（DWI）和T1加权（T1w）脑成像。此外，脑成像报告中存在明显异常的情况

参与者的 demographic 和临床特征

本横断面研究纳入了407名个体的基线数据（图1），其中179名为男性（43.98%）。经过APOE4基因分型后，120名个体（29.48%）被确定为APOE4携带者。参与者的平均年龄为70.32±9.51岁，平均教育年限为16.23±2.26岁。MMSE和ADAS-11的平均得分分别为27.90±2.54和8.35±6.06。关于神经退行性生物标志物，有

讨论

本研究评估了认知障碍患者中血浆神经退行性和神经炎症生物标志物以及不同Braak区域的tau-PET SUVR与DTI-ALPS指数之间的关系。研究最显著的发现是神经炎症标志物升高与DTI-ALPS指数降低之间的关联，尤其是在早期认知障碍中。此外，DTI-ALPS指数降低与血浆tau水平升高相关，尤其是在

CRediT作者贡献声明

Rasa Zafari：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、验证、监督、软件使用、资源管理、项目协调、方法学设计、研究实施、数据分析、概念化。Amirhossein Kamroo：初稿撰写、项目协调、方法学设计、研究实施、概念化。Tina Taherkhani：初稿撰写、项目协调、方法学设计、研究实施、概念化。Fardin Nabizdeh：审稿——

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。

致谢

本项目的数据收集和共享由阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）（美国国立卫生研究院资助，项目编号U01 AG024904）和国防部 ADNI（项目编号W81XWH-12-2-0012）资助。ADNI由国家生物医学成像与生物工程研究所资助，并得到了以下机构的慷慨支持：AbbVie、阿尔茨海默病协会；阿尔茨海默病药物发现基金会；Araclon Biotech；