成人雷夫叙姆病诊断与代谢管理：全球DARE（根除成人雷夫叙姆病）医学与科学委员会指南

《Journal of Inherited Metabolic Disease》：Diagnosis and Metabolic Management of Adult Refsum Disease: Guidance From the Medical and Scientific Committee of Global DARE (Defeat Adult Refsum Everywhere)

摘要：成人雷夫叙姆病（Adult Refsum disease, ARD；OMIM 266510）是一种通常在成年期确诊的退行性常染色体隐性遗传病，主要累及视觉、听觉及神经系统功能。其病理特征为饮食来源的植烷酸（phytanic acid, PA）在血浆、神经眼科组织及脂肪组织中异常蓄积。本指南系统综述ARD的临床特征，并探讨针对该病多种合并症的干预策略。该指南遵循GRADE（Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation）体系，基于对现有文献的系统回顾及具有ARD诊疗经验的多学科专家共识制定。文中全面概述ARD的临床表型，详述其临床、生化及遗传学特征，并明确诊断及随访所需的神经与眼科检查项目。指南强调饮食管理的重要性，包括在并发急性疾病住院期间的应用，同时提供ARD急性失代偿期的处理建议，并阐明治疗性血浆置换（therapeutic plasma exchange, TPE）/脂蛋白单采术（lipoprotein apheresis, LA）的适用指征。提高临床医生及患者对疾病的认知有助于实现早期诊断并改善预后。在终末器官进一步受累前实施低PA饮食可获最佳预后。终身饮食治疗联合急性失代偿期的TPE/LA是目前的核心管理策略。患者应由多学科团队管理，以确保专业的饮食指导及合并症的支持性治疗。

成人雷夫叙姆病（ARD）是一种由PHYH或PEX7基因功能缺失变异引起的超罕见常染色体隐性遗传病，导致植烷酸（PA）α-氧化障碍，引起PA在视网膜、神经髓鞘及脂肪等组织中蓄积。由于临床认知不足，患者常经历长达十余年的误诊，且缺乏统一的国际诊疗标准。为此，全球DARE基金会医学与科学委员会依据GRADE体系，整合现有病例报告、系列研究及专家经验，制定了首部针对ARD的综合性管理指南，旨在规范诊断流程、优化长期代谢管理及急性失代偿处理策略，最终改善患者生存质量与预后。该研究发表于《Journal of Inherited Metabolic Disease》。

研究人员采用的关键技术方法包括：基于PubMed的系统文献检索（检索策略限定于人类ARD临床研究及生化机制，排除植物与动物研究）；遵循GRADE体系的证据质量与推荐强度评级流程；由包含代谢病学、神经病学、眼科学、营养学及患者代表的多学科小组通过德尔菲法达成共识；结合英国ARD卓越中心的40例患者队列数据进行临床特征验证。

研究结果如下：

1. 1.
   背景：ARD致病基因为PHYH（编码植烷酰辅酶A羟化酶）或PEX7（影响PHYH过氧化物酶体转运）。PA蓄积导致视网膜色素变性（RP）、周围神经病变、感音神经性耳聋及骨骼异常等多系统损害。需与Zellweger谱系病及PHARC综合征等遗传代谢病鉴别。
2. 2.
   诊断：推荐将PHYH/PEX7基因检测作为RP患者的首选筛查工具，辅以血浆PA及降植烷酸（pristanic acid, PrA）水平检测（PA显著升高且PrA降低具诊断价值）。对意义未明变异（VUS）可采用成纤维细胞功能试验验证。不建议对普通新生儿进行生化筛查，但高危家庭应进行遗传学检测。
3. 3.
   长期代谢管理：终身限制膳食PA摄入（<10 mg/天）是基石，需避免反刍动物肉类、乳制品及部分海鲜。需监测脂溶性维生素（A、D、E、K）及维生素B₁₂水平。体重骤降、禁食或手术应激可诱发PA释放，应通过静脉葡萄糖输注维持能量供给，预防分解代谢。
4. 4.
   急性失代偿管理：当PA>900–1500 μmol/L或出现神经、心脏或肾脏急性损害时，需立即启动治疗性血浆置换（TPE）或脂蛋白单采术（LA），联合低PA饮食及充足热量支持。
5. 5.
   妊娠管理：孕期需严格维持饮食控制，预防剧吐导致的分解代谢，分娩期按急诊手术标准提供葡萄糖输注，产后控制减重速度。
6. 6.
   合并症监测：需年度评估视力、听力、神经功能及心脏与肾脏指标，骨骼病变无有效逆转手段。

讨论与结论部分指出，当前证据虽多源于病例报告，但多学科共识强烈支持早期干预的核心地位。终身低PA饮食可有效延缓疾病进展，TPE/LA是急性危象的关键挽救措施。未来需探索增强ω-氧化通路或基因治疗的潜在策略。该指南为临床提供了首个标准化框架，强调通过提高认知、规范诊疗及多学科协作，显著改善这一超罕见病的长期预后。