综述：精子数量下降的全球趋势的进化与表观遗传学驱动因素：男性生殖健康的综合框架

《Reproductive BioMedicine Online》：Evolutionary and Epigenetic Drivers of the Global Trajectory of Sperm Count Decline: An Integrative Framework for Male Reproductive Health

恩维尔·凯雷姆·迪里坎（Enver Kerem Dirican）

土耳其安塔利亚阿克德尼兹大学医学院试管婴儿实验室主任

摘要

全球荟萃分析显示，自20世纪70年代以来，精子浓度下降了约50%，下降速度每年为1.16%至2.64%。同时，睾酮水平也呈下降趋势（约每年1.2%）。结合进化生物学、表观遗传学和流行病学的观点，可以更好地理解人类精子生成过程对当代环境条件的敏感性。这篇综述整合了流行病学证据、进化生物学（精子竞争、生命周期权衡）和分子表观遗传学（DNA甲基化、组蛋白-精蛋白重塑、精子携带的小RNA）的研究成果，并使用四参数逻辑模型进行了趋势分析。人类的进化历史——适度的精子竞争和较弱的现代选择压力——导致了生育能力的脆弱性。精子生成过程中的广泛表观遗传重编程为环境因素影响精子生产提供了途径。根据模型预测，在当前趋势持续的情况下，未来几十年内平均精子浓度可能接近世界卫生组织（WHO）设定的参考值，睾酮水平也可能更早达到与性腺功能减退相关的阈值。进化上的脆弱性和表观遗传易感性可能共同导致了男性生殖能力的下降。因此，应优先考虑精液监测、孕前风险降低、加强化学物质监管以及开展长期暴露与结果相关的研究。

部分摘录

引言

当代人类群体的男性生殖健康指标持续下降，这体现在多个大陆和不同人群中的精子浓度持续降低（Carlsen等人，1992年；Auger等人，1995年；Levine等人，2017年；Swan和Colino，2021年）。近几十年来，多个群体的精子浓度和总精子数量均显著下降，这一现象已超出西方人群的范围。

2017年的荟萃分析显示，1973年至2011年间，西方国家的未选择男性群体的精子浓度平均每年下降1.4%，总精子数量平均每年下降1.6%（P<0.001），这种线性下降趋势持续了近四十年（Levine等人，2017年）。2023年的更新数据显示，1973年至2018年间，未选择男性群体的总精子数量减少了62.3%（Levine等人，2023年）。

进化生物学为解释人类生殖生理的脆弱性提供了重要见解（Short，1979年；Parker，1970年；Lüpold等人，2020年）。精子竞争——即多个男性的精液竞争以使卵子受精——是一种广泛存在的选择压力，它塑造了整个动物界的生殖解剖结构和生理机制。Parker在1970年提出的理论框架指出，激烈的精子竞争会促进对精子生成能力的投资。

DNA甲基化动态与印记

DNA甲基化是精子生成过程中研究最深入且功能最重要的表观遗传修饰（Moore等人，2013年；Greenberg和Bourc’his，2019年；Rotondo等人，2021年），主要表现为CpG二核苷酸序列中胞嘧啶残基的甲基化。在哺乳动物中，DNA甲基化具有多种关键功能，包括基因和启动子的转录沉默（Guo等人，2014年）。

当代人类群体暴露于数千种祖先环境中不存在的合成化学物质（Radke等人，2019年）。过去五十年里，全球化学物质和农药的生产量大幅增加（Benbrook，2016年；FAO，2024年）。这些新的环境暴露因素与精子生成过程中的固有表观遗传脆弱性相互作用，可能导致生殖功能障碍。“暴露组”（exposome）的概念涵盖了所有这些环境因素的影响。

上述各种环境和生活方式因素共同导致了生殖细胞的异常凋亡（Sharma等人，2023年）。在生理条件下，凋亡作为质量控制机制，可消除约75%的发育中的生殖细胞（Print和Loveland，2000年）。产生氧化应激的环境因素会激活内在（线粒体）和外在（死亡受体）的凋亡途径（Muratori等人，2015年）。表观遗传机制调节这些过程。

关于环境暴露可能通过非遗传机制影响后代的研究是现代生物学中争论最多的话题之一。关键综述强调，跨代表观遗传继承的最有力证据来自秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）和植物的研究，而哺乳动物的相关证据仍存在争议（Heard和Martienssen，2014年；Hanna，2024年；Fitz-James和Cavalli，2022年；Perez和Lehner，2019年；Bird等）。

辅助生殖技术的发展逐渐削弱了对男性亚生育能力的自然选择压力（Bergh和Wennerholm，2020年）。1978年引入的传统体外受精（cIVF）首次突破了自然受精的障碍。1992年引入的单精子注射（ICSI）进一步消除了这些限制。截至2024年，全球已有超过1200万婴儿通过辅助生殖技术出生（ESHRE）。

为了将精子数量下降的流行病学证据转化为具有临床意义和政策相关的时间线，我们开发了以下预测方法。这些预测是基于特定假设的条件性预测，并在补充说明1-5中提供了详细的模型开发方法和敏感性分析。

有效的基于人群的精液质量监测需要统一的术语、一致的报告方式以及跨实验室和研究机构的严格质量管理（Boitrelle等人，2021年；Bj?rndahl等人，2016年；Brannigan等人，2024年）。自1980年发布第一份手册以来，世界卫生组织（WHO）在精液分析标准化方面发挥了核心作用（WHO，2021年）。2024年，美国泌尿学会（AUA）/美国生殖医学协会也提出了相关标准。

进化脆弱性和表观遗传易感性的结合可能导致人类男性生殖能力的逐渐下降（Skakkeb?k等人，2016年），这会影响精子生成和类固醇生成过程。进化框架提供了重要背景：精子竞争理论表明，精子竞争激烈的物种会保持较强的生殖能力选择压力，而人类的中间位置则可能导致相关问题的累积。

本研究未获得任何公共部门、商业机构或非营利组织的资助。

在准备本手稿时，作者使用了NotebookLM工具生成了摘要的初稿。使用该工具后，作者对内容进行了必要的审查和编辑，并对最终发表的文章内容负全责。

本综述未生成任何原始实验数据。所有分析均基于引用的已发表数据。预测模型和相关方法详见补充说明2、3和5。如需，可向通讯作者索取用于轨迹模型和图表生成的Python代码。

作者声明没有利益冲突。

作者感谢生殖医学和男科学界的同事们提供的建设性讨论，这些讨论为本综述的撰写提供了重要帮助。

Adams JA, Galloway TS, Mondal D, Esteves SC, Mathews F, 2014. 移动电话对精子质量的影响：系统综述与荟萃分析。《环境国际》70, 106-112。

Agarwal A, Parekh N, Panner Selvam MK, Henkel R, Shah R, Homa ST, Ramasamy R, Ko E, Tremellen K, Esteves S, Majzoub A, Alvarez JG, Gardner DK, Jayasena CN, Ramsay JW, Cho CL, Saleh R, Sakkas D, Hotaling JM, Lundy SD, … Harlev A, 2019. 男性氧化应激性不孕（MOSI）：术语定义与临床实践

恩维尔·凯雷姆·迪里坎（Enver Kerem Dirican，1970年生于安卡拉）在安卡拉大学和加齐大学完成了生殖与发育生物学的研究。自1995年起从事胚胎学工作，目前担任阿克德尼兹大学医学院发育生物学副教授及试管婴儿实验室主任，持有ESHRE高级临床胚胎学家和ACE认证。

关键信息

证据表明，自20世纪70年代以来，精子数量和睾酮水平持续下降。