综述：炎症性骨疾病中的靶向蛋白质降解：机制基础与治疗机会

《Translational Research》：Targeted Protein Degradation in Inflammatory Bone Diseases: Mechanistic Basis and Therapeutic Opportunities

吴宇轩|文远浩|李秋辉|张璐

中国湖北省武汉市武汉大学口腔医学院与医院口腔生物医学教育部重点实验室、口腔颌面重建与再生国家重点实验室、湖北省口腔医学重点实验室、免疫与代谢前沿科学中心、泰康生命医学科学中心，邮编430079

摘要

炎症性骨病（IBDs）的特征是免疫反应失调和骨稳态破坏，导致慢性炎症和进行性骨破坏。临床前研究已经证实了针对关键炎症信号分子的治疗潜力，以减轻病理性骨吸收。然而，将这些突破转化为临床实践面临重大挑战。靶向蛋白降解（TPD）通过利用内源性泛素-蛋白酶体系统或自噬-溶酶体途径，实现了对致病蛋白的选择性清除，代表了治疗范式的革命性转变。最近的研究进展突显了TPD在治疗IBDs方面的巨大潜力。本综述总结了目前对IBDs核心病理机制的理解，并概述了基于TPD的治疗方法的快速发展。特别是，通过强调针对IBDs关键分子驱动因子的创新TPD策略，并回顾了用于骨靶向递送的有前景的载体，本文强调了TPD在治疗IBDs方面的重大临床潜力。

引言

炎症性骨病（IBDs）与免疫反应失调和骨稳态失衡相关，从而导致慢性炎症和骨丢失。¹炎症微环境由多种致病因素触发，包括自身免疫、感染和代谢紊乱，这些因素会促进破骨细胞过度激活和骨细胞凋亡。²IBDs对骨的生理功能产生负面影响，使患者容易发生骨折，从而降低生活质量并因高炎症负荷而增加全身并发症的风险。³

传统的IBDs治疗方法，如非甾体抗炎药（NSAIDs）、改变病情的抗风湿药（DMARDs）和糖皮质激素，在疗效有限、组织外毒性和药物耐药性方面存在局限性。^{4, 5, 6, 7}最近的骨免疫学研究证实，靶向主要炎症信号分子在临床前研究中具有抑制病理性骨吸收的治疗潜力。^{8, 9}然而，由于骨组织渗透性差、药物半衰期短以及 compensatory signaling pathways 的激活，小分子抑制剂和抗体生物制剂的临床应用一直困难。^{10, 11}因此，需要新的治疗方法来选择性地阻断致病信号级联并再生骨重塑稳态。

靶向蛋白降解（TPD）作为一种最新的技术突破，利用内源性泛素-蛋白酶体系统（UPS）、自噬或溶酶体系统作为选择性蛋白降解方法（图1）。^{12, 13}TPD相比传统疗法具有独特优势：1）它靶向非酶结构域，避免了使用活性位点；2）催化降解可能降低药物浓度需求和减少脱靶毒性；3）降解协调致病信号网络的蛋白质，从而达到比抑制更强的效果。^{10, 14}

本综述将整合目前关于IBDs病理过程和主要分子风险的知识，并概述TPD治疗方法的最新进展。特别是，本文展示了TPD降解与IBDs相关目标的实例，并探讨了使用骨靶向TPD递送的可能性。同时，还讨论了TPD在治疗IBDs中面临的一些独特问题。此外，本文强调了TPD在IBDs中的巨大潜力，尤其是在材料科学、化学和生物工程领域先进技术发展的支持下。我们坚信TPD是治疗IBDs的有效治疗手段。

章节片段

IBDs中的关键信号通路和分子效应器

IBDs是一种复杂的疾病，涉及多种致病途径和介质。与炎症相关的主要骨丢失疾病包括类风湿性关节炎（RA）、骨质疏松症和牙周炎。由多种促炎分子和信号级联引起的破骨细胞和成骨细胞功能失调发挥了核心作用。¹⁵这种不平衡导致骨吸收超过骨形成，最终造成

TPD的进展

TPD是一种新的治疗模式，最近研究表明其在肿瘤学和炎症性疾病中具有潜在疗效。⁴⁰通过蛋白酶体靶向、溶酶体靶向和自噬靶向等不同类型的TPD技术，可治疗的靶点范围得到了扩展。对TPD原理和最新进展的了解为其在IBDs中的应用提供了洞察。

潜在的关键分子靶点

针对不同致病配体或信号通路的基于TPD的疗法在IBDs治疗方面具有显著潜力。本综述将介绍已被证实参与IBDs发病机制的主要分子靶点和通路，同时这些靶点已通过TPD有效降解用于癌症或其他炎症性疾病的治疗（表1），因此具有在IBDs治疗中的转化潜力。

TPD在治疗IBDs中的挑战

TPD是一种具有巨大潜力的治疗策略，可以靶向传统上难以用药物达到的靶点。然而，需要注意的是，TPD的应用存在许多生物学限制。特别是在IBDs领域，由于其技术本身的局限性以及骨骼组织微环境的生物学屏障，使得其应用面临困难。

TPD技术存在一些主要限制，这

TPD在IBDs中的未来前景

TPD已成为一种新的治疗方法，可以克服传统药物疗法在IBDs中的不足。尽管已有几种基于PROTAC的治疗药物进入临床试验，但这些努力主要限于肿瘤学和少数系统炎症性疾病。到目前为止，尚无TPD药物专门针对炎症性骨疾病进行临床试验。这突显了有希望的临床前发现与临床应用之间的关键转化差距。

结论

总之，TPD是一种具有重大研究潜力的策略，有望克服IBDs的治疗障碍，并在未来推动临床治疗的发展。虽然临床前证据表明TPD可能对IBDs有益，但未来的研究将进一步阐明并开发更多TPD应用，希望成为创新且有效的治疗手段。TPD不仅有可能提供更安全、更有效的

CRediT作者贡献声明

吴宇轩：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿。文远浩：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿。李秋辉：可视化处理、监督、实验设计。张璐：可视化处理、监督、概念构思。

致谢

作者感谢武汉大学口腔医学院与医院对本研究的支持。作者声明没有利益冲突。本手稿的撰写未接受任何编辑支持。所有作者均已阅读期刊关于潜在利益冲突披露的政策和作者身份协议，并确认手稿已由所有署名作者审阅并批准。