《Translational Oncology》：Integrated histopathology–transcriptomic biomarker enhances survival prediction in HNSCC patients treated with immunotherapy
编辑推荐：
在一项针对接受帕博利珠单抗单药或联合化疗治疗的真实世界复发/转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M HNSCC）队列研究中，研究人员评估了与治疗获益相关的转录组及组织病理学特征。由联合阳性评分（CPS）测定的程序性死亡配体1（PD-L1）表达与无进展生存期（PFS）无
在一项针对接受帕博利珠单抗单药或联合化疗治疗的真实世界复发/转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M HNSCC）队列研究中，研究人员评估了与治疗获益相关的转录组及组织病理学特征。由联合阳性评分（CPS）测定的程序性死亡配体1（PD-L1）表达与无进展生存期（PFS）无显著关联；相比之下，免疫相关基因特征——尤其是与T细胞及三级淋巴结构（TLS）相关的特征——可预测更好的临床结局。苏木精-伊红染色（H&E）全切片图像中识别的TLS与更有利的生存相关，且与RNA来源的TLS特征存在关联。TLS相关特征表现出治疗特异性预后模式：在帕博利珠单抗单药治疗中预测效能更强，而在联合治疗中较弱。研究人员开发了整合分子特征与成像数据的多模态风险预测模型，该模型与真实世界结局的相关性更优。一致性指数分析显示，传统病理标志物与单一分子特征的预测能力有限；数字病理特征的性能优于单独的临床或分子特征，而成像与分子特征联用取得了最高的预测准确度，在帕博利珠单抗单药队列与联合治疗队列的一致性指数分别为0.86与0.81。Kaplan-Meier分析证实，多模态风险特征可在两个治疗组中实现高风险与低风险人群的显著分层，表现大幅优于单一分子特征。上述发现表明，整合转录组与组织病理学数据可实现R/M HNSCC免疫治疗患者的精准分层。
本研究发表于《Translational Oncology》，聚焦于复发/转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M HNSCC）免疫治疗的精准分层难题。当前R/M HNSCC临床预后较差，中位总生存期仅6–15个月，现有免疫检查点抑制剂响应率有限，且缺乏可靠的疗效预测标志物。程序性死亡配体1（PD-L1）联合阳性评分（CPS）作为常规临床标志物存在观察者间差异大、可重复性低的问题，难以满足精准治疗需求。同时肿瘤异质性与肿瘤微环境的复杂性进一步限制了单一标志物的预测效能，因此亟需开发能够整合多维生物学信息的新型预测体系。
研究人员基于真实世界临床队列，系统分析了转录组特征、数字病理特征及其联合模型的预测价值，证实多模态整合策略可显著提升R/M HNSCC免疫治疗生存预测的准确性，为临床患者分层提供了可落地的技术方案。
研究采用的关键技术方法包括：使用Tempus AI提供的230例R/M HNSCC真实世界患者队列，分为帕博利珠单抗单药（n=106）与帕博利珠单抗联合化疗（n=124）两组；通过批量RNA测序数据进行基因集变异分析（GSVA）量化三级淋巴结构（TLS）等免疫特征；由病理学家手动标注H&E全切片图像（WSI）中的TLS结构；采用注意力驱动的多示例学习（MIL）模型提取数字病理特征，对比PLIP、UNI2等多种预训练病理基础模型的性能；构建治疗特异性的多模态风险预测模型，通过一致性指数（c-index）与Kaplan-Meier分析评估模型效能。
研究结果如下：
Differential prognostic of immune signatures
免疫特征差异预后分析显示，PD-L1 CPS在两种治疗方案中均未显示出与无进展生存期（PFS）的显著关联。研究人员筛选出多个与PFS改善显著相关的免疫相关基因特征，包括细胞毒性T细胞、TLS及干扰素-γ诱导特征。其中TLS与T细胞相关特征在帕博利珠单抗单药治疗中预后效能更强，而辅助性T细胞2（Th2）、自然杀伤/T（NK/T）细胞等特征仅在联合治疗组中显现预测价值，提示不同治疗模式下主导疗效的免疫组分存在差异。
Subtype identifications using aggregate TLS signatures
基于聚合TLS特征的患者分型结果显示，转录组层面的高TLS特征组在帕博利珠单抗单药患者中中位PFS达8.4个月，显著高于低TLS组的4.8个月（HR=0.58，p=0.046）。组织病理学层面，TLS阳性患者在单药治疗中中位PFS未达到，显著优于阴性组的4.6个月（HR=0.21，p=0.001）；而在联合治疗组中TLS状态仅带来约2个月的PFS差异且无统计学意义。转录组TLS特征与组织病理TLS存在显著相关性，验证了转录组特征可作为TLS存在的有效替代指标。
Multimodal treatment-specific risk modeling
多模态治疗特异性风险建模结果表明，单一标志物预测效能有限：帕博利珠单抗单药队列中PD-L1 CPS的c-index仅为0.49，TLS特征为0.43，临床特征为0.54，全转录组特征提升至0.66，数字病理特征达0.78；而成像与分子特征联用的c-index达到0.86。联合治疗队列呈现一致趋势，多模态模型c-index为0.81。Kaplan-Meier分析显示，多模态模型在两个队列中均实现了高风险与低风险人群的显著分层（单药p=0.004，联合p=0.028），而单一分子特征的分层差异无统计学意义。
Interpretation of histopathology and molecular risk score
组织病理与分子风险评分的可视化解释显示，模型在高风险患者中更多关注坏死区域，在低风险患者中则聚焦于疑似TLS区域，与已知生物学机制相符，验证了模型决策逻辑的合理性。
讨论部分指出，本研究证实PD-L1 CPS在真实世界中预测价值有限，而TLS相关特征是更具潜力的疗效标志物。多模态整合策略通过捕捉转录组的免疫激活信息与数字病理的空间结构信息，实现了互补生物学信息的融合，大幅提升预测效能。在临床落地层面，若无法获取转录组数据，数字病理特征仍优于传统病理标志物，为资源受限场景提供了可行路径。研究同时指出样本量限制、缺失OS终点等不足，未来需在前瞻性独立队列中进一步验证。
研究最终结论为：整合转录组与空间组织病理特征的多模态生物标志物，在R/M HNSCC免疫治疗患者分层中显著优于PD-L1 CPS等单一标志物。TLS特征具备稳定预后价值，其与成像数据的整合可进一步提升风险分层精度。在缺乏全面分子检测的场景下，常规H&E切片的计算病理特征可提供优于传统病理标志物的预后信息，为真实世界临床实践中的精准患者分层提供了实用路径。
