免疫治疗药物时代，成人B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）移植后复发的治疗结果

《Transplantation and Cellular Therapy》：Treatment outcomes of adult B-cell ALL with post-transplant relapse in the era of immunotherapeutic agents

清水宏明|中西裕穂|角仁一|立花隆義|泉昭彦|田上昭彦|坂井惠美子|宫崎隆之|庄野勝弘|吉藤孝也|小泉誠|尾塚雅人|神宮司淳|豊谷隆|田中雅敏|木村俊一|高田智|藤原智一郎|桜井正敏|高橋智史|金田良信

日本东京都癌症与传染病中心血液科，东京小松医院

摘要

背景

移植后复发仍是成人B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗失败的主要原因。伊诺珠单抗奥佐加米辛（InO）和布林塔莫单抗（Blina）的引入扩大了挽救治疗的选择；然而，这些药物对异基因干细胞移植后复发患者的治疗效果和安全性尚未完全明确。

目的

评估InO和Blina的可用性对成人B细胞ALL患者移植后复发临床结局的影响，并评估这些药物在移植后的安全性。

研究设计

我们回顾性分析了150名在首次异基因干细胞移植后复发的成人B细胞ALL患者。根据InO和Blina在日本获批的时间，将患者分为InO/Blina使用前组（n=95）和InO/Blina使用后组（n=55）。分别分析了费城染色体（Ph）阴性和Ph阳性ALL患者的结局。比较了两组患者移植后复发的总生存期（OS）、第二次移植前的完全缓解（CR）率以及第二次移植后的结局。还评估了与InO和Blina使用相关的不良事件。

结果

在95名Ph阴性ALL患者中，InO/Blina使用后组的结局显著优于InO/Blina使用前组，移植后复发的2年OS从19%提高到51%（p=0.003），在88名接受治疗的患者中，CR率从36%提高到77%（p<0.001）。多变量分析表明，移植后复发时间和首次移植时的疾病状态是OS的独立预后因素。在43名接受第二次移植的患者中，第二次移植后的2年OS从InO/Blina使用前组的27%提高到55%（p=0.029）。相比之下，在55名Ph阳性ALL患者中，两组之间的移植后OS没有差异。在32名移植后接受InO治疗的患者中，没有患者出现静脉闭塞疾病/窦状阻塞综合征（VOD/SOS）；然而，在随后接受第二次移植的17名患者中，有5名（29%）出现了VOD/SOS。InO与第二次移植之间的间隔小于2.5个月与较高的VOD/SOS风险相关（56% vs 0%，p=0.029）。在30名接受Blina治疗的患者中，53%出现了细胞因子释放综合征（3-4级），13%出现了免疫效应细胞相关神经毒性综合征（3级），但没有致命事件。

结论

在InO/Blina时代，成人Ph阴性B细胞ALL患者移植后复发的预后显著改善，包括第二次移植后的生存期也有所提高。总体而言，InO和Blina在移植后的安全性表现可接受，尽管对于接受InO治疗后进行第二次移植的患者来说，VOD/SOS仍然是一个重要问题。

引言

尽管随着针对费城染色体（Ph）阴性ALL的儿科型治疗方案¹²和针对Ph阳性ALL的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）³⁴的引入，成人急性淋巴细胞白血病（ALL）的初始治疗效果有所改善，但异基因干细胞移植（allo-SCT）仍然是高风险患者的主要治疗选择，尤其是那些有持续可测量残留疾病（MRD）⁵⁶⁷的患者。不幸的是，allo-SCT后的复发仍然是治疗失败的主要原因⁸⁹。很少有大规模研究调查成人ALL患者移植后复发的结局，但这些研究一致显示在这种情况下预后较差¹⁰¹¹。

欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）分析了1995年至2006年间首次allo-SCT后复发且处于完全缓解（CR）的465名成人ALL患者的病例；结果显示1年和5年的总生存率分别为30%和8%¹⁰。同样，MD安德森癌症中心对123名移植后复发的患者进行的分析显示，CR率为37%，1年和2年的OS率分别为17%和10%¹¹。EBMT的研究指出，患者结局的预测因素包括首次移植时的疾病状态、从移植到复发的时间以及外周原始细胞计数¹⁰。

近年来，两种免疫治疗药物——伊诺珠单抗奥佐加米辛（InO）和布林塔莫单抗（Blina）在治疗复发/难治性B细胞ALL方面显示出更好的疗效¹²¹³。在INO-VATE试验中，InO治疗的CR率为80.7%，无进展生存期延长12>；在TOWER试验中，Blina治疗的CR率为44%，且无进展生存期显著优于传统化疗¹³。然而，InO和Blina都伴有特定的毒性：InO会导致静脉闭塞疾病/窦状阻塞综合征（VOD/SOS），而Blina会导致细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），因此需要谨慎制定治疗计划¹²¹³。

尽管INO-VATE和TOWER试验的亚组分析表明，即使之前接受过allo-SCT的患者，InO和Blina的疗效仍然存在¹⁴¹⁵，但这些研究缺乏关于后续治疗的详细数据，例如是否进行了第二次移植，这使得难以评估这些药物在移植后的长期益处。

最近，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已成为移植后复发的另一种治愈选择，与第二次allo-SCT并行¹⁶¹⁷。在这种治疗范式不断发展的背景下，有必要重新评估包含这些药物的移植后复发策略。我们进行了这项多中心回顾性队列研究，以评估在日本临床引入InO和Blina之前和之后成人B细胞ALL患者的治疗结局。我们的分析结果显示，这两种药物可用后，Ph阴性ALL患者的生存结局显著改善。

章节摘录

研究人群

研究人群为2010年至2020年间在关东细胞治疗研究组（KSGCT）参与的20家机构接受首次allo-SCT后发生血液学复发的150名成人B细胞ALL患者。患者的临床数据来自KSGCT数据库，移植后复发的临床发现和治疗细节通过各机构的二次调查获得。本研究是在

Ph阴性ALL患者的特征

在整个队列的150名患者中，95名为Ph阴性ALL，55名为Ph阳性ALL。表1总结了Ph阴性ALL患者在移植后复发的临床特征、移植细节和实验室检查结果，分为InO/Blina使用前组（n=58）和InO/Blina使用后组（n=37）。两组在基线特征上没有显著差异，有两个例外：

讨论

作者贡献

HS设计并实施了研究，分析了数据，并撰写了手稿。YN、SK、TT、AI、S. Tanoue、ES、TM、KS、KY、SM、TT、ND、S. Takada、KH、MS、S. Takahashi、JT、SY、CN和YK提供了患者数据并审阅了手稿。

数据共享声明

根据协会政策，可以访问日本移植与细胞治疗协会全国注册处的个人级别数据，但这些数据不向公众公开；通常仅限于会员和获批项目，作者不允许第三方共享。由KSGCT数据中心保存的二次调查数据也不向公众公开；经合理请求，可以去标识化的二次调查数据可以直接提供给主要研究者

利益冲突声明

清水宏明从Otsuka制药公司获得了演讲酬金。

中西裕穂从Astellas制药公司和Otsuka制药公司获得了演讲酬金。

角仁一从Astellas制药公司、Pfizer公司、Otsuka制药公司和Bristol Myers Squibb公司获得了演讲酬金。

立花隆义从Astellas制药公司、Pfizer公司和Otsuka制药公司获得了演讲酬金。

坂井惠美子从Astellas制药公司和Pfizer公司获得了演讲酬金。

致谢

我们感谢关东细胞治疗研究组所有参与机构的工作人员。