综述：膀胱癌的表观遗传特征和风险决定因素：对诊断和治疗干预的意义

《Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations》：Epigenetic signatures and risk determinants in bladder cancer: Implications for diagnostic and therapeutic interventions

Bhagyashree Pradhan|Prahallad Mishra|Pujarini Dash|Niharika|Tirthankar Baral|Jagdish Mishra|Subhajit Chakraborty|Piyasa Nandi|Samir Kumar Patra

印度奥里萨邦鲁尔凯拉国立技术学院生命科学系，表观遗传学与癌症研究实验室，生物化学与分子生物学组，邮编769008

摘要

在泌尿系统疾病中，膀胱癌（BC）仍然是一种顽固的恶性肿瘤，其发病率不断上升，病因机制复杂，涉及遗传和环境因素。膀胱癌的发展和扩散还受到表观遗传机制的严重影响，如DNA甲基化、组蛋白修饰以及miRNA介导的干扰，除了传统的基因序列改变之外。这些异常通过触发肿瘤抑制因子的表观遗传沉默、致癌驱动因子的持续激活以及关键细胞内信号通路的破坏来促进肿瘤转化。一些已知的致病因素包括吸烟、职业性致癌物暴露、反复的尿路感染、环境中有害化学物质的暴露以及遗传易感性。此外，由于共同的致病机制和基因组脆弱性，膀胱癌患者面临肺部、前列腺和肾脏继发性恶性肿瘤的风险增加。本文详细阐述了膀胱癌的表观遗传图谱，揭示了异常修饰与新表观遗传疗法之间的相互作用。通过解码表观基因组的基本调控回路，我们旨在发现高特异性的生物标志物和精准治疗靶点，最终重新定义治疗范式，以提高患者生存率。

引言

癌症是一种威胁生命且破坏性的疾病，每年都是导致死亡的主要原因之一。在各种恶性肿瘤中，泌尿系统癌症是指发生在泌尿系统和男性生殖器官的一组疾病。在泌尿系统癌症中，膀胱癌（BC）是一种严重、慢性、多因素的复杂疾病，具有较高的发病率和死亡率，男女患者均可能患病。根据GLOBOCAN 2022年的流行病学数据[1]，膀胱癌是全球第九大常见恶性肿瘤。每年有超过60万新病例和20万死亡病例，使其成为全球第十三大癌症死亡原因[1]。这是一个明显的全球性健康问题，其发病率、预后和侵袭性具有性别差异。尽管膀胱癌在男性和女性中都会发生，但男性患病率更高[2]。在泌尿系统恶性肿瘤中，膀胱癌是仅次于前列腺癌的第二大常见肿瘤[3]。男性的患病风险大约是女性的三到四倍[4]。膀胱癌的危险因素包括吸烟（香烟烟雾中的萘胺）、4-ABP（4-氨基联苯）、尿路持续感染、职业性接触致癌物（β-萘胺、联苯胺、染发剂、油漆产品、芳香胺、柴油烟雾等）、遗传易感性、年龄和性别[2,4,5]。膀胱癌的发病率和死亡率与烟草使用密切相关。大约50%的膀胱癌病例与吸烟有关[5]。在欧洲，膀胱癌病例增加而死亡率下降；而在亚洲则观察到相反的现象，即膀胱癌病例减少而男性死亡率上升[6]。

膀胱癌的特征是遗传和表观遗传异常。迄今为止，在膀胱癌中发现了大量表观遗传改变[7]，这些改变与多个癌基因和肿瘤抑制基因的变化有关，影响多种信号通路。这些变化受环境和生活方式的影响，有时可以遗传给后代。这些非遗传性的表观基因组改变在膀胱癌的发展和进展中起着关键作用。表观遗传改变提供了有希望的治疗靶点，因为它们是可逆且可遗传的。导致膀胱肿瘤形成的主要信号通路包括p53/RB通路、FGFR3和RAS-MAPK信号通路、PI3K/MTOR通路以及WNT通路[8,9]。DNA甲基化、组蛋白翻译后修饰和非编码RNA的失调是膀胱癌中常见的表观遗传特征[7]。这些基因变化促进了肿瘤的发生、侵袭和复发，使其成为诊断生物标志物和治疗干预的有希望的目标。从这一角度来看，本文重点介绍了膀胱癌的基础知识、肿瘤分期、相关风险因素、涉及的表观遗传改变、潜在机制和通路、治疗靶点、当前挑战以及未来发展方向。

章节摘录

膀胱癌的类型

高级别肌浸润性膀胱癌（MIBC）和低级别浅表非肌浸润性膀胱癌（NMIBC）是两种类型的膀胱癌。与NMIBC相比，MIBC具有更高的突变负担，更具侵袭性，远处转移和邻近淋巴结转移的风险也更高[2,10]。NMIBC患者的5年总生存率为90%，预后较好[11]。大约95%的膀胱恶性肿瘤来源于尿路上皮细胞

MIBC和NMIBC的表观遗传特征

MIBC和NMIBC的表观遗传特征显示出明显的调控差异，这通常决定了疾病的进程。这两种亚型都表现出全基因组范围内的DNA低甲基化和CpG岛的局部高甲基化。它们起源于不同的前体病变，具有不同的DNA甲基化和组蛋白修饰模式[8,26]。NMIBC通常在非CpG岛处表现出低甲基化，而MIBC则以广泛的CpG岛高甲基化为特征

膀胱癌中的表观遗传机制

表观遗传学研究关注的是在减数分裂和有丝分裂过程中发生的可遗传基因活性变化，而这些变化并不改变DNA序列。尽管这些信息并未物理编码在DNA中，但基因组仍携带这些信息。导致膀胱癌基因变化的主要表观遗传过程包括非编码RNA介导的作用、DNA甲基化和组蛋白修饰[25,32]。这些表观遗传过程引起的基因表达变化会影响

膀胱癌的风险因素

膀胱癌是一种常见的泌尿系统疾病，是导致发病率和死亡率的重要原因，也是全球性的健康问题。了解膀胱癌的风险因素对于预防、早期发现和改善治疗效果至关重要。以下列出了一些导致膀胱癌的风险因素。

膀胱癌在其他癌症发展和进展中的作用

由于泌尿系统癌症是一种常见的恶性肿瘤，多种机制与其通过远处转移导致其他癌症的发展有关。膀胱癌幸存者更容易发生第二原发性恶性肿瘤（SPMs）。值得注意的是，约19%的膀胱癌幸存者在10年内会被诊断出第二原发性癌症，到20年时这一比例上升至34%。膀胱癌后最常见的第二原发性癌症是肺癌、结直肠癌、前列腺癌和膀胱癌

其他癌症中的相关表观遗传研究

除了DNA突变外，前列腺癌、肺癌、宫颈癌和结肠癌的发病还依赖于细胞身份的表观遗传劫持，包括异常的启动子甲基化、染色质重塑和miRNA介导的基因沉默[32]。Pradhan等人（2019年）证明，Paederia foetida的代谢物可作为强效的表观免疫调节剂，同时抑制DNMT1和HDAC活性，抑制促炎细胞因子，从而诱导细胞凋亡

诊断和预后

由于膀胱癌是第二常见的泌尿生殖系统癌症类型，也是泌尿生殖系统癌症患者中癌症相关死亡的第二大原因，因此早期发现对于改善治疗效果至关重要[88]。膀胱癌的症状包括显微镜下（不可见）和肉眼可见的血尿（尿液中的血液）、频繁且疼痛的排尿、尿路梗阻症状、膀胱刺激、下背部疼痛、尿流变化等。

挑战与未来展望

检测膀胱癌生物标志物存在若干挑战。这包括生物标志物的特异性和敏感性不足，导致假阳性和假阴性结果；由于疾病的异质性，难以开发有效的检测方法；以及难以早期检测肿瘤微环境、肿瘤演变等。治疗过程中的其他挑战还包括化疗耐药性、现有免疫疗法的效果有限、缺乏有效的靶向治疗等

结论

膀胱癌仍然是一个重大的全球健康挑战，其发病机制涉及遗传易感性和环境风险因素的复杂相互作用，尤其是烟草使用和职业性致癌物暴露。本文强调，除了传统的基因突变外，表观遗传机制的“劫持”（包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA失调）是肿瘤转化和疾病进展的主要驱动因素。

作者贡献声明

Bhagyashree Pradhan：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、研究、概念构思。Prahallad Mishra：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、研究、概念构思。Pujarini Dash：撰写——审稿与编辑。Niharika：撰写——审稿与编辑。Tirthankar Baral：撰写——审稿与编辑。Jagdish Mishra：撰写——审稿与编辑。Subhajit Chakraborty：撰写——审稿与编辑。Piyasa Nandi：撰写——审稿与编辑。Samir Kumar Patra：

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

B. Pradhan感谢CSIR提供的奖学金；P. Mishra、T. Baral、J. Mishra和P. Nandi感谢UGC提供的奖学金。Niharika感谢NIT Rourkela在研究所研究计划下的支持。ICMR资助项目的研究科学家Dr. P. Dash也感谢ICMR的资助。