尿液蛋白质在尿路感染综合征（UCPS）中用于分层患者症状严重程度表型：一项MAPP研究网络研究

《Urology》：Urine Proteins Stratify Patient Symptom Severity Phenotypes in UCPPS: A MAPP Research Network Study

约翰·W·弗罗利希（John W. Froehlich）|泰德·李（Ted Lee）|塔尼娅·洛格维年科（Tanya Logvinenko）|巴尔纳利·达斯（Barnali Das）|阿德里·范博霍芬（Adrie van Bokhoven）|玛莎·A·摩西（Marsha A. Moses）|理查德·S·李（Richard S. Lee）

波士顿儿童医院泌尿科，马萨诸塞州波士顿

摘要

目的

确定一组与泌尿系统慢性盆腔疼痛综合征（UCPPS）症状严重程度相关的尿液蛋白质，并验证一种基于尿液蛋白质定量变化的潜在分子检测方法，以评估症状严重程度。

研究对象与方法

对81名UCPPS患者进行了定量尿液蛋白质组学分析。根据生殖泌尿疼痛指数（GUPI）问卷得出的疼痛和尿液严重程度得分，将患者分为“重度”（n=37）和“非重度”（n=44）两组。

结果

通过定量尿液蛋白质组学分析，发现重度与非重度UCPPS患者组之间存在118种显著差异的蛋白质（p<0.05）。我们使用四折交叉验证开发了一个逻辑回归模型，该模型能够以0.928的ROC AUC区分重度与非重度UCPPS患者组。使用决策树分析进行的平行研究也得出了类似结果。未来需要进一步验证这些结果。

结论

与症状较轻的UCPPS患者相比，症状严重的患者尿液中的蛋白质存在定量差异。这些蛋白质标志物需要进一步验证，但有可能作为客观的症状严重程度指标。其中一部分差异表达的蛋白质具有较高的敏感性和特异性，可用于区分重度与非重度UCPPS患者。对定量改变的尿液蛋白质组进行的信息学分析揭示了潜在的治疗靶点。

引言

泌尿系统慢性盆腔疼痛综合征（UCPPS）是一种原因不明的疾病，可导致尿频和/或尿急加剧，以及持续性疼痛。美国国立卫生研究院/国家糖尿病、消化系统疾病和肾脏疾病研究所（NIH/NIDDK）建立了多学科慢性盆腔疼痛研究网络（MAPP），以增进我们对UCPPS表型、病因、机制、亚组和分子信号的理解。

UCPPS的管理核心是症状问卷，例如生殖泌尿疼痛指数（GUPI）问卷。该问卷通过一系列问题评估疼痛和尿液症状，生成症状评分。临床医生目前依赖这些评分来评估疾病严重程度、随访症状变化及评估治疗效果。

一种客观且无创的分子检测方法（“生物标志物”），如果其检测结果能与尿液和/或疼痛严重程度相关联，将是一种临床上有用的工具。它可以在临床中与症状评分结合使用，推动患者筛查和表型分析的创新。针对严重程度的生物标志物可能有助于定义UCPPS的不同亚组，并有可能为这些亚组制定特定治疗方案或监测治疗反应。此外，识别出改变的分子特征有助于理解UCPPS的病理生理机制，并帮助确定潜在的治疗靶点。

尿液是UCPPS的丰富生物标志物来源，可以通过非侵入性方式获取，并可用于纵向研究，因此是理想的生物标志物候选者。最近有研究首次基于假设驱动的方法识别并验证了UCPPS的非侵入性（尿液）生物标志物。¹其中一些精心挑选的尿液生物标志物也与疼痛严重程度的改善和尿液症状的改善有关。²

基于发现的方法进行的蛋白质组学研究可以发现蛋白质与症状严重程度之间的新关联，且不依赖于对特定蛋白质的先前研究。因此，蛋白质组学是生物标志物发现中的宝贵技术。最近一项关于UCPPS、阳性对照（PC）及不同盆腔疼痛状况的健康对照（HC）尿液蛋白质组的定量蛋白质组学研究，以无偏见的方式揭示了三组之间的独特蛋白质组学特征。³尽管这些结果有助于识别新的潜在调节因子和UCPPS生物标志物，但该研究并未在症状严重程度差异的背景下评估这些标志物。在本研究中，我们定义了UCPPS患者组中症状严重程度相关的尿液蛋白质变化，并对与症状严重程度相关的潜在生物标志物进行了初步验证。

章节摘录

队列构建

作为NIH MAPP UCPPS联盟的一部分，进行了广泛的筛查和表型分析，包括48小时尿培养。尿液分析和表型数据详见补充文件1。来自多个研究中心的UCPPS尿液样本（共81份）通过MAPP网络组织分析和技术核心（TATC）按照中央IRB批准的方案进行收集。样本在干冰上运输并立即转移至

结果

在鉴定出的1885种蛋白质中，有118种在0.05的p值水平上在重度与非重度组之间存在显著差异。特征选择过程中考虑了23种蛋白质的log转换比值（绝对变化倍数>1.3），且整个队列中这些蛋白质的数据均完整，同时考虑了患者的性别和年龄。

比值比及蛋白质标志物水平加倍时对应的概率变化百分比

讨论

本研究显示，尿液蛋白质组的变化与GUPI确定的症状严重程度相关。重要的是，通过严格的统计分析，我们证明在这一队列中，一组选定的蛋白质能够高精度地将UCPPS患者分为低度和高度GUPI严重程度组。此外，决策树分析定义了区分两组所需的相对蛋白质数量水平及测量顺序。

伦理批准声明

本研究获得了宾夕法尼亚大学机构审查委员会（IRB）的批准，研究编号为810643。

作者贡献

研究设计：RL、MM、JF、T. Logvinenko、BD

研究执行：JF、T. Logvinenko、BD

手稿撰写：JF、MM、RL、T. Lee、T. Logvinenko、BD、AvB

CRediT作者贡献声明

巴尔纳利·达斯（Barnali Das）：撰写——审稿与编辑、验证、调查、数据分析。塔尼娅·洛格维年科（Tanya Logvinenko）：撰写——审稿与编辑、验证、方法学、数据分析、数据管理。泰德·李（Ted Lee）：撰写——审稿与编辑、调查、数据分析。约翰·W·弗罗利希（John W. Froehlich）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、方法学、调查、数据分析、数据管理。理查德·S·李（Richard S. Lee）：撰写——审稿与编辑、项目管理、调查、资金获取

写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明

作者在撰写本手稿时未使用生成式AI或AI辅助技术。

利益冲突声明

作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。

致谢

本研究的资金来自NIDDK和NIH的合作协议（DK103227）。MAPP研究网络的资金也来自NIDDK和NIH的合作协议（DK82370、DK82342、DK82315、DK82344、DK82325、DK82345、DK82333和DK82316）。同时感谢波士顿儿童医院泌尿科的支持。内容仅代表作者观点，不一定代表官方立场