综述：可切除头颈部癌的新辅助治疗与围手术期治疗的临床疗效及免疫学机制

《Cancer Treatment Reviews》：Clinical efficacy and immunological aspects of neoadjuvant and perioperative therapy in resectable head and neck carcinoma

　　

免疫检查点抑制剂（CPI）已成为特定可切除头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的一种治疗选择。近期Ⅲ期研究数据显示，对于程序性死亡配体1阳性（PD-L1 CPS≥1）的患者，围手术期帕博利珠单抗已获得监管批准。随着辅助免疫检查点抑制剂治疗数据的不断积累，最优治疗策略的选择正变得愈发复杂。多项Ⅱ/Ⅲ期临床试验已在可切除头颈部癌中评估了新辅助免疫治疗，证实其在临床与免疫层面均具获益。本综述总结了当前关于可切除头颈部癌新辅助及围手术期免疫检查点抑制剂的研究数据，并阐述了其主要免疫学优势。此外，研究人员还探讨了优化治疗效果及克服CPI治疗耐药机制的潜在策略。仍需进一步开展临床试验，以明确最佳治疗方案、确定手术的最佳时机，并识别可用于患者选择的可靠生物标志物，从而在日常临床实践中指导循证治疗决策。

免疫检查点抑制剂（CPI）目前已推荐用于复发性和转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）。基于KEYNOTE-040与CheckMate 141研究结果，帕博利珠单抗与纳武利尤单抗获批用于含铂化疗后的二线治疗。此外，KEYNOTE-048试验支持帕博利珠单抗单药或联合方案用于CPS≥1的转移性HNSCC。对于存在临床或病理高危因素的可切除HNSCC患者，术后辅助放疗或放化疗为标准方案，但晚期患者5年总生存（OS）率仍仅为40–50%。为进一步改善预后，研究人员在该人群中探索了CPI的应用。近期Ⅲ期KEYNOTE-689研究显示，在PD-L1阳性（CPS≥1）、可切除局部晚期HNSCC患者中，围手术期帕博利珠单抗显著改善了无事件生存期（EFS），并获得监管批准，中位OS数据尚待公布。相较于单纯辅助治疗，新辅助或围手术期CPI治疗在免疫与临床层面均具有优势：完整肿瘤抗原库的保留有助于新辅助CPI激活更强的系统性抗肿瘤免疫反应，促进T细胞启动与长期免疫监视；临床上可减少手术切除范围并降低术后并发症，同时早期清除微转移灶有望延长无复发生存期。多项研究已评估在新辅助阶段加入CPI的临床价值，本综述将围绕可切除HNSCC中新辅助与围手术期CPI治疗的现有证据，系统阐述其临床数据与核心免疫学原理。

在临床研究部分，研究人员汇总了多项新辅助及围手术期CPI单药、联合化疗及双靶点治疗试验。CPI单药研究中，纳武利尤单抗新辅助治疗未观察到病理完全缓解（pCR）；不同研究术前给药周期从2至4个不等，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率低于20%。帕博利珠单抗新辅助治疗显示，术前2个周期较1个周期可将病理肿瘤退缩率（pTR，定义为肿瘤退缩>50%）由22.0%提升至44.0%；在风险分层分析中，中危组1年无病生存率（DFS）达97.0%，显著高于高危组的66.0%，且pTR患者的1年DFS优于无pTR者。KEYNOTE-689作为首个Ⅲ期研究，确立了围手术期CPI在生物标志物筛选人群中的生存获益，且未影响手术完成率。

在联合化疗的新辅助方案中，卡瑞利珠单抗联合铂类与紫杉类方案显示出更高的pTR与主要病理反应（MPR）率。一项随机Ⅱ期研究显示，化疗联合CPI组的MPR率达76.4%，显著高于单药CPI组的14.7%，2年EFS分别为91.2%与52.9%。但此类研究多为单中心设计，样本代表性有限。双靶点CPI治疗（如纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或Relatlimab，度伐利尤单抗联合Tremelimumab）较单药数值上提高了pTR，但尚未达到统计学显著性差异。另有研究在低剂量放疗联合化疗与CPI的方案中获得了较高的pCR率，提示调节肿瘤微环境（TME）可能增强CPI疗效，但相关证据仍需更大规模验证。总体来看，现有研究在肿瘤部位、人乳头瘤病毒（HPV）状态、分期、PD-L1表达及治疗方案上存在显著异质性，且病理反应与OS的相关性尚未被充分证实。

在免疫学机制部分，新辅助免疫治疗通过多重途径增强抗肿瘤免疫。抗原释放与表位扩展是核心环节：新辅助阶段完整的肿瘤抗原库可促进树突状细胞摄取并呈递肿瘤抗原，迁移至肿瘤引流淋巴结（TDLN）后激活肿瘤特异性T细胞；治疗诱导的肿瘤细胞死亡释放新抗原，引发多克隆CD4⁺与CD8⁺T细胞反应，即表位扩展，其中亚优势CD8⁺T细胞的扩增依赖于PD-1/PD-L1阻断。化疗虽可增加抗原释放，但也可能损伤效应T细胞功能，两者作用需平衡。

肿瘤引流淋巴结（TDLN）是新辅助免疫的重要场所。CPI治疗激活的CD8⁺T细胞扩增与启动主要发生在TDLN，手术移除TDLN会削弱CPI疗效。新辅助治疗可在淋巴结切除前利用其免疫激活功能，同时借助手术清除淋巴结转移，兼顾免疫调控与肿瘤控制。

三级淋巴结构（TLS）是TME中形成的异位淋巴组织，其成熟度与密度与免疫治疗应答正相关。新辅助CPI可促进TLS形成，TLS内的滤泡辅助T细胞（Tfh）通过CXCL13-CXCR5轴与B细胞相互作用，增强体液与细胞免疫应答。由于TLS随肿瘤切除而被移除，仅新辅助阶段可充分利用其免疫潜能。

新辅助CPI还能诱导系统性、持久的抗肿瘤免疫。研究显示，新辅助治疗后外周血与远隔器官中肿瘤特异性CD8⁺T细胞显著增加，并维持效应/记忆表型超过数月；而辅助CPI无法产生同等程度的T细胞扩增与持久性。这与Keynote-689中围手术期治疗组远处转移发生率更低的结果相吻合。

T细胞克隆活化方面，CPI可重新激活基线存在的耗竭CD8⁺T细胞，并诱导新克隆型扩增。不同CPI组合对T细胞亚群的影响存在差异：抗PD-1联合抗LAG-3可提升TCR多样性并促进耗竭T细胞向效应与驻留记忆表型转化；而抗PD-1联合抗CTLA-4则主要扩增预存的效应记忆与组织驻留记忆T细胞（T_RM）。这些差异为序贯CPI策略提供了理论基础。

在生物标志物部分，PD-L1 CPS是目前唯一获批的筛选指标，但CPS<1人群的获益尚不明确，且部分研究未发现其与病理反应的强相关性。肿瘤突变负荷（TMB）的预测价值在不同研究中结果不一，缺乏标准化阈值与检测方法是其主要限制。HPV阳性HNSCC因病毒抗原致免疫原性较高，理论上对CPI更敏感，但现有数据未一致证实其临床获益优势，且HPV阳性患者本身预后较好，是否需额外增加CPI治疗仍待验证。

最后，耐药机制与治疗优化是未来方向。耐药可由T细胞耗竭、免疫抑制性髓系细胞浸润、抗原呈递缺陷及“冷肿瘤”微环境导致。潜在对策包括TME免疫重塑（如合成RNA激动剂、溶瘤病毒）、联合化疗/放疗/抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体及序贯CPI策略。目前围手术期CPI已在PD-L1 CPS≥1人群中获Ⅲ期证据支持，但如何结合不同风险分层、整合新辅助与辅助治疗、优化联合方案仍是亟待解决的问题。总体而言，新辅助与围手术期CPI为可切除HNSCC提供了重要的治疗进展，但仍需更多Ⅲ期研究来确定最佳人群、最佳时序与最佳联合模式。