小胶质细胞的Ccl4-Ccr5信号通路将全身性炎症与慢性肾脏病中的突触丢失和记忆缺陷联系起来

《Journal of Neuroinflammation》：Microglial Ccl4-Ccr5 signaling links systemic inflammation to synaptic loss and memory deficits in chronic kidney disease

　　

摘要

背景

慢性肾脏病（CKD）与认知障碍的关联日益密切，但系统炎症与突触功能障碍之间的分子机制仍不明确。本研究探讨了Ccl4-Ccr5轴在CKD相关认知衰退过程中介导的小胶质细胞吞噬突触的作用。

方法

通过切除大鼠5/6个肾脏建立大鼠模型以诱导CKD，并通过肾功能指标进行验证。通过空间记忆、情境记忆和识别记忆测试评估认知表现。利用单细胞RNA测序和免疫荧光技术分析海马区的细胞变化，以及小胶质细胞的激活情况和突触密度。通过体内和体外CRISPR介导的敲低或过表达实验评估Ccr5的功能作用，并通过共免疫沉淀实验确认Ccl4-Ccr5之间的相互作用。

结果

CKD大鼠表现出显著的认知缺陷、海马区小胶质细胞增多以及突触丢失。Ccr5的敲低减少了小胶质细胞对突触的吞噬，恢复了突触可塑性并改善了记忆功能，而Ccr5的过表达则增强了吞噬活性。

结论

这些发现表明，Ccl4-Ccr5信号通路驱动小胶质细胞对突触的病理性清除，从而将系统炎症与CKD中的认知衰退联系起来。针对这一通路可能为保护神经元功能提供一种治疗策略。