《Translational Neurodegeneration》：Ketogenic diet as a therapeutic strategy for neurodegenerative diseases: from mechanisms to translational challenges
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生酮饮食（KD）因对关键病理生理机制的多层面调控作用，日益被视为神经退行性疾病的潜在治疗策略。本综述探讨了KD可能发挥神经保护作用的分子通路，包括以酮体作为替代能源底物、减轻氧化应激与炎症、调节自噬及蛋白聚集，以及对肠道微生态的影响。基于临床前与临床研究证据，
生酮饮食（KD）因对关键病理生理机制的多层面调控作用，日益被视为神经退行性疾病的潜在治疗策略。本综述探讨了KD可能发挥神经保护作用的分子通路，包括以酮体作为替代能源底物、减轻氧化应激与炎症、调节自噬及蛋白聚集，以及对肠道微生态的影响。基于临床前与临床研究证据，综述分别在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）及多发性硬化症（MS）中评估了KD的潜在获益，结果支持其在临床应用中的可行性。然而，长期安全性、患者依从性及临床可操作性方面的挑战限制了其广泛应用。本综述基于现有科学证据强调了KD治疗神经退行性变的潜力，同时指出需要进一步研究以优化其应用并填补现存空白。
引言
神经退行性疾病是一类慢性、进行性疾患，特征为中枢神经系统（CNS）神经元逐步变性，涵盖AD、PD、HD、ALS及MS等类型。尽管临床表现各异，这类疾病共享核心病理机制：线粒体功能障碍导致氧化磷酸化受损、三磷酸腺苷（ATP）生成减少及氧化应激升高，共同驱动细胞损伤与死亡；能量代谢缺陷（如葡萄糖利用障碍）进一步加剧神经元易损性；神经炎症表现为小胶质细胞活化及促炎细胞因子释放，加重神经元功能紊乱；星形胶质细胞功能异常损害谷氨酸清除及代谢支持，促进兴奋性毒性应激。此外，突触可塑性受损、自噬功能障碍、错误折叠蛋白（如β-淀粉样蛋白（Aβ）、α-突触核蛋白、突变型亨廷顿蛋白）累积、表观遗传失调、肠-脑轴紊乱及昼夜节律改变亦为共有特征，这些机制共同推动患者运动、认知及功能的渐进性衰退。当前治疗仅能缓解部分症状，无法阻止疾病进展，因此亟需创新治疗策略。KD作为一种代谢干预手段，通过调控线粒体功能、氧化应激及神经炎症，在早期阶段增强代谢韧性，在已确诊的神经退行性疾病中辅助症状管理，有望成为针对共有代谢与炎症通路的补充性策略。
生酮饮食在神经退行性疾病中的作用机制
经典KD为高脂肪、低碳水化合物、适量蛋白质的饮食模式，旨在模拟禁食的代谢效应而不显著限制热量，从而诱导合成代谢状态。典型KD中约80%能量来自脂肪，15%来自蛋白质，仅5%来自碳水化合物，常用脂类与非脂类比例包括3:1或4:1。1921年Wilder首次将长链脂肪酸为主的KD用于儿童难治性癫痫治疗，高脂组成诱导“营养性酮症状态”，机体将主要能源由葡萄糖切换为酮体（如β-羟基丁酸（BHB）），影响神经退行性疾病的多个通路。除酮体作用外，KD降低血糖水平，可减少晚期糖基化终产物形成及胰岛素信号失调，独立贡献神经保护效应；其对支链氨基酸（BCAA）代谢的调控则在不同疾病阶段及代谢背景下呈现异质性。
酮体：替代性能量来源
KD或禁食期间，肝脏通过脂肪酸β-氧化生成乙酰辅酶A（acetyl-CoA），因糖原耗竭后草酰乙酸被用于糖异生，乙酰辅酶A转向酮体合成途径，依次经乙酰乙酰辅酶A硫解酶、线粒体3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）合酶及HMG-CoA裂解酶催化生成乙酰乙酸（AcAc），后者可自发脱羧为丙酮，或由3-β-羟丁酸脱氢酶转化为BHB。酮体经单羧酸转运体进入血液循环，被脑、心脏及肌肉摄取，在细胞内重新转化为乙酰辅酶A进入三羧酸（TCA）循环，通过线粒体氧化磷酸化支持ATP生成。大脑适应后，酮体可提供约60%–70%的能量需求。BHB除作为能源底物外，还作为信号分子抑制Ⅰ类组蛋白去乙酰化酶、激活羟基羧酸受体2（HCA2）、诱导组蛋白赖氨酸β-羟丁酰化修饰，进而调控抗氧化、线粒体生物发生及能量代谢相关基因表达。
氧化应激减轻与昼夜节律调控
KD通过促进线粒体生物发生、增加ATP生成、增强NADH氧化、抑制线粒体通透性转换及上调核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）通路，提高谷胱甘肽过氧化物酶与血红素氧合酶-1表达，减少活性氧（ROS）生成。BHB激活沉默调节蛋白1（SIRT1），上调抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）、下调促凋亡蛋白肿瘤蛋白53与Bcl-2相关X蛋白，并通过叉头框O（FOXO）转录因子增强超氧化物歧化酶2（SOD2）及过氧化氢酶活性，减轻氧化应激诱导的凋亡。SIRT1同时调控昼夜节律时钟，酮酯或低脂强化饮食可恢复运动节律、正常化SIRT1与核心时钟基因表达，改善神经退行性变，提示KD可能通过促进昼夜稳态缓解节律紊乱。
抗炎效应
BHB通过抑制核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族含pyrin结构域蛋白3（NLRP3）炎性体活化，减少caspase-1介导的白细胞介素（IL）-1β与IL-18释放；作为HCA2内源性配体，BHB促进巨噬细胞向神经保护表型极化，生成前列腺素D2；同时抑制核因子κB（NF-κB）通路，下调环氧合酶-2（COX-2）、诱导型一氧化氮合酶及IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等促炎因子表达。KD还可激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ），抑制NMDA兴奋性毒性相关的神经元损伤，并提高脑源性神经营养因子（BDNF）水平，促进神经元生长、存活与突触可塑性。
自噬增强与蛋白聚集减少
KD通过激活SIRT1、缺氧诱导因子1α（HIF-1α）及腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1），促进自噬以清除毒性蛋白聚集体。SIRT1可直接通过去乙酰化作用调控自噬相关蛋白，或通过AMPK–mTORC1通路间接调节；其还可上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α（PGC-1α），促进线粒体生物发生，并介导tau蛋白去乙酰化与清除。此外，KD增强分子伴侣功能，防止蛋白错误折叠与聚集，维持细胞蛋白稳态。
肠道微生态调控
神经退行性疾病常伴随肠道菌群失调，表现为神经保护因子（如短链脂肪酸（SCFA））减少、促炎因子与脂多糖（LPS）升高。KD可重塑菌群组成：减少促炎性脱硫弧菌属（Desulfovibrio）、Turicibacter等，增加嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）、乳杆菌属（Lactobacillus）等有益菌，提升SCFA（尤其是丁酸）产量，降低肠道通透性，减少LPS易位，从而减轻系统性炎症并增强中枢神经 resilience。菌群改变与循环酮体水平升高、血糖降低相伴随，在不同疾病模型中均显示出改善神经血管功能与运动表现的效应。
生酮饮食在特定神经退行性疾病中的应用
阿尔茨海默病（AD）：AD以Aβ斑块沉积、tau神经原纤维缠结及海马与皮质萎缩为核心病理，伴线粒体功能障碍、氧化应激与炎症。KD通过提供酮体补偿脑能量缺陷，减少Aβ累积，改善认知功能。临床研究显示，中链甘油三酯（MCT）配方或改良KD可提升患者血酮水平，改善日常功能与生活质量，且无严重不良反应。
帕金森病（PD）：PD特征为中脑黑质多巴胺能神经元丢失、α-突触核蛋白沉积形成路易小体。KD通过改善线粒体呼吸、减轻氧化应激与神经炎症，保护多巴胺能神经元。临床试验表明，KD可改善患者运动功能、疲劳程度及非运动症状，提升生活质量。
亨廷顿病（HD）：HD由亨廷顿基因（HTT）CAG三核苷酸重复扩增导致突变型亨廷顿蛋白聚集，引发基底节与皮质神经元变性。KD延缓转基因小鼠体重下降，改善工作记忆；临床个案显示限时KD可使患者运动症状改善52%，日常生活能力提升28%。
肌萎缩侧索硬化症（ALS）：ALS为运动神经元进行性变性疾患，伴TDP-43蛋白聚集、线粒体功能障碍与兴奋毒性。SOD1-G93A转基因小鼠中，KD保留运动功能、减少体重丢失并维持脊髓运动神经元存活；个案报告显示，限时KD可使患者ALS功能评分改善7%，肺功能稳定，生活质量提升。
多发性硬化症（MS）：MS为中枢神经炎症性脱髓鞘疾病，伴轴突损伤与神经退行性变。实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中，KD降低疾病严重程度、减少促炎因子与ROS生成，抑制NF-κB与NLRP3通路活化；临床II期试验显示改良阿特金斯KD耐受性良好，可改善疲劳、抑郁及生活质量，降低血清神经丝轻链（sNfL）水平。
临床应用挑战
患者依从性是KD有效实施的核心障碍：严格饮食限制导致参与意愿低、退出率高，副作用、社会活动受限及食物选择局限进一步降低依从性。改良阿特金斯饮食（限制碳水至20 g/d，不限制蛋白质、液体与热量）可提高可接受度，但仍需个性化膳食指导与社会支持。
长期安全性仍需关注：短期常见“酮流感”（头痛、乏力、恶心等）、胃肠道不适及微量营养素缺乏，可通过补充电解质、膳食纤维与复合维生素缓解；长期潜在风险包括血脂异常、骨密度下降、肾结石、肝功能障碍及心血管风险升高。老年神经退行性疾病患者常合并吞咽困难、运动障碍及营养不良风险，需个体化调整KD方案并密切监测营养状态。
结论
KD通过调控线粒体功能、氧化应激、神经炎症、自噬、肠-脑轴及昼夜节律等多条通路，为神经退行性疾病提供了非药物干预的可能。尽管临床前证据充分，其长期疗效、安全性及在不同人群中的适用性仍需大样本、长周期临床研究验证。未来应结合遗传与代谢分型实现KD个性化，探索其与地中海饮食等模式的联合策略，并评估早期干预对疾病延缓的潜能，最终推动KD成为可临床转化的有效辅助治疗方案。
