食管腺癌的全基因组测序揭示了潜在的精准治疗手段

《BMC Cancer》：Whole genome sequencing in oesophageal adenocarcinoma unmasks potential precision therapies

摘要

背景

在发达国家，食管腺癌（OAC）的发病率持续上升。尽管在解读癌症基因组和致癌途径方面取得了进展，但针对OAC的精准治疗方法仍然有限。迫切需要扩大OAC的精准治疗手段。

方法

我们根据开源数据库和临床试验中的泛癌症药物信息，整理出了109个可操作和/或潜在可操作的基因。为了发现已批准的治疗方法以及潜在的可靶向变异（PTAs），我们重新分析了217名OAC患者的全基因组测序数据，并根据国际癌症诊疗指南对这些基因中的体细胞突变进行了临床评估。此外，还检测了210名患者的RNA-seq数据中是否存在特定的免疫检查点抑制剂（ICI）靶点（n = 59），并在另一个独立的OAC队列（n = 114）中验证了这些基因的表达结果。

结果

在23%的患者中发现了已批准的可操作靶点，包括HER-2和MET拮抗剂，以及基于微卫星不稳定性和高肿瘤突变负担的免疫疗法。在另外72.4%的患者中发现了潜在的可靶向变异（PTAs），其中最常见的靶点是TP53，但该靶点的治疗难度较大。其他PTAs存在于APC、ARID1A、BRCA1、BRCA2、CCNE1、CDKN2A、EGFR、KRAS、MDM2、PIK3CA、PTEN、SMARCB1和TSC2等基因中。观察到的共存变异包括PTEN缺失与ERBB2扩增的共存，以及KRAS和TP53中的共存突变。在剩余的4.6%的患者中未检测到任何PTAs。我们鉴定并验证了4个基因在OAC中的高表达，这些基因编码潜在的ICI靶点：CD24、VEGFA、PVR和SLC3A2。

结论

这些PTAs和ICI靶点将有助于指导未来的临床试验，从而为OAC患者提供更精准的治疗。