《Head and Neck Pathology》：A Genomic and Epigenetic Comparative Study of Low-grade Biphenotypic Sinonasal Sarcoma with Metachronous and Synchronous High-grade Rhabdomyosarcomatous Transformation
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摘要
双表型鼻窦肉瘤（Biphenotypic sinonasal sarcoma, BSNS）通常在常规形态学及辅助检测中具有可辨识特征，但部分病例随时间丧失典型组织学特点，发生高级别横纹肌肉瘤样转化（high?grade rhabdomyosarcomat
摘要
双表型鼻窦肉瘤（Biphenotypic sinonasal sarcoma, BSNS）通常在常规形态学及辅助检测中具有可辨识特征，但部分病例随时间丧失典型组织学特点，发生高级别横纹肌肉瘤样转化（high?grade rhabdomyosarcomatous transformation, HGRT）。BSNS的驱动基因PAX3融合与其他肿瘤（如腺泡型横纹肌肉瘤）重叠，增加了诊断难度。DNA甲基化谱已成为分类低分化恶性肿瘤的重要工具。研究人员旨在探讨BSNS在发生HGRT后是否仍保留相同的表观遗传特征。研究收集了5例初诊BSNS标本及4例HGRT成分（3例为远期复发，1例为同步性），进行平滑肌、骨骼肌及神经标志物免疫组化检测，并通过RNA测序（4例）与DNA测序（2例）进行分子分析。采用Illumina Infinium EPICv2芯片进行DNA甲基化谱分析，并将配对BSNS与HGRT成分的甲基化组与BSNS及多种高级别肉瘤对照队列进行比较。结果显示，患者年龄38～88岁（中位70.5岁），BSNS至HGRT间隔0～14年（中位8年）。BSNS成分弥漫表达S?100与SMA（4/4），HGRT成分表达desmin（4/4）、myogenin（3/4）和MyoD1（1/1）。RNA测序显示2例为PAX3::FOXO1融合，2例为PAX3::MAML3融合。HGRT相比低级别BSNS获得更多继发性基因组改变及染色体臂水平拷贝数变异。DNA甲基化谱分析显示，3例患者的BSNS与HGRT均聚集于常规BSNS表观遗传类别；1例PAX3::FOXO1融合患者在初诊14年后复发的HGRT表观遗传特征与胚胎型横纹肌肉瘤一致。结论表明，BSNS在发生HGRT后通常保持原有表观遗传特征，但在少数情况下可出现表观遗传分化。
论文解读
研究背景
双表型鼻窦肉瘤（BSNS）是一种低级别、生长缓慢且不转移的梭形细胞肿瘤，常见于鼻窦区域，其组织学表现为浸润性梭形细胞呈鱼骨样排列，兼具神经与肌源性分化特征，并常伴有PAX3基因重排。然而，部分病例在长期随访中出现高级别横纹肌肉瘤样转化（HGRT），形态学与免疫表型显著改变，且PAX3融合类型可与腺泡型横纹肌肉瘤（ARMS）相同，给病理鉴别诊断带来挑战。DNA甲基化谱已被证明可用于区分形态相似但分子背景不同的肿瘤类型，因此研究人员希望通过比较BSNS与其HGRT成分的甲基化特征，探索表观遗传在肿瘤演化中的作用。该论文发表于《Head and Neck Pathology》。
关键技术方法
研究纳入4例患者，共5例原发BSNS及4例HGRT成分（其中3例为远期复发，1例为同步性），样本来自合作机构及档案回顾。采用免疫组化检测平滑肌、骨骼肌及神经标志物；靶向RNA测序检测PAX3融合类型；DNA测序分析体细胞突变及拷贝数变异；Illumina Infinium EPICv2芯片进行全基因组DNA甲基化谱分析，并与已发表的BSNS、ARMS、胚胎型横纹肌肉瘤（ERMS）及其他小圆蓝细胞肿瘤的甲基化数据集进行比较。
研究结果
临床特征、管理与随访
四例患者包括三名女性与一名男性，年龄38～88岁（中位70.5岁），BSNS至HGRT间隔0～14年（中位8年）。HGRT病例预后差，均在确诊后短期内死亡。
组织病理与免疫组化发现
低级别BSNS呈鱼骨样排列的梭形细胞，核分裂象少，无坏死，弥漫表达S?100与SMA；HGRT则为高侵袭性、坏死明显、核分裂活跃，弥漫表达desmin、myogenin与MyoD1，SMA阴性。
分子遗传学发现
RNA测序证实两例为PAX3::FOXO1融合，两例为PAX3::MAML3融合。DNA测序显示HGRT在保留原有突变基础上获得新的体细胞突变与染色体臂水平拷贝数变异。
DNA甲基化无监督聚类分析
UMAP与层次聚类分析显示，大多数HGRT与低级别BSNS共享同一表观遗传类别；仅一例PAX3::FOXO1融合患者的HGRT与ERMS表观遗传特征一致。
拷贝数分析
HGRT较BSNS具有更多且更广泛的染色体臂水平拷贝数增益与缺失，基因组受累比例显著更高（p＝0.016）。
讨论与结论
研究表明，BSNS在发生HGRT后多数仍维持原有表观遗传特征，提示其生物学特性相对稳定，这对病理诊断和分类具有重要意义。然而，少数病例（尤其是PAX3::FOXO1融合者）可在长期演化中出现表观遗传漂移，甚至完全转变为ERMS样甲基化谱，这可能与继发性基因突变（如BCOR突变）或克隆选择有关。结果支持DNA甲基化谱在临床鉴别BSNS与形态相似横纹肌肉瘤中的价值，并为未来治疗分层提供了分子依据。研究同时指出，由于依赖公共数据集，平台差异可能影响聚类结果，且个别病例的表观遗传转变机制仍需单细胞甲基化等技术进一步验证。
结论翻译：BSNS在发生HGRT后通常保留原有表观遗传特征，但在罕见情况下可出现显著的表观遗传分化，这一现象在PAX3::FOXO1融合病例中尤为值得关注。
