《Virchows Archiv》：Clinicopathologic characterization of primary anal canal mucosal melanomas: a single institution study
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原发性肛肠黑色素瘤相对罕见，目前推荐依据美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）黑色素瘤分期系统进行分期，该系统主要依赖肿瘤大小。迄今为止，尚无研究针对原发性肛管黑色素瘤的临床病理特征进行系统表征。
原发性肛肠黑色素瘤相对罕见，目前推荐依据美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）黑色素瘤分期系统进行分期，该系统主要依赖肿瘤大小。迄今为止，尚无研究针对原发性肛管黑色素瘤的临床病理特征进行系统表征。本研究共纳入20例原发性肛管黑色素瘤病例。患者中位年龄为67.4岁（范围：47–88岁），男女比例为1:1。大多数患者表现为直肠出血（80%）和/或痔样肿物（60%）。肿瘤中位大小为2.0 cm（范围：0.8–9.7 cm），依据黑色素瘤分期系统所有病例均被判定为pT4期；而采用肛癌分期系统时，病例分别为pT1期（9例，45%）、pT2期（6例，30%）和pT3期（4例，20%）。肿瘤中位浸润深度为9 mm（范围：1.6–3.5 mm），中位核分裂象计数为11个/1 mm2（范围：1–31）。大多数肿瘤仅侵犯至黏膜下层（68.4%），其次为固有肌层（15.8%）和肛周组织（15.8%）。PRAME（preferentially expressed antigen in melanoma）阳性率为91%。1例检出BRAF D594G变异，1例检出KIT V560A变异。中位随访时间为14.9个月（范围：3.6–119个月）后，19例患者（95%）死亡。仅肿瘤侵犯范围是疾病无进展生存期（disease-free survival, DFS）的独立影响因素（风险比：7.325，95%置信区间：1.316–40.779），肿瘤大小呈临界相关性趋势（p = 0.078）。研究数据表明，对于原发性肛管黑色素瘤，结合肿瘤侵犯范围的肛癌分期系统更适合用于患者分层。
本研究发表于《Virchows Archiv》，聚焦于原发性肛管黏膜黑色素瘤这一罕见且预后极差的消化道恶性肿瘤。研究背景显示，肛管区域黑色素瘤仅占该部位肿瘤的不到1%，其罕见性导致临床缺乏统一的分期标准与治疗规范。目前国际推荐沿用第8版AJCC皮肤黑色素瘤分期系统，但该系统的肿瘤大小阈值主要针对皮肤病变设计，对于解剖结构特殊的肛管肿瘤，可能导致所有病例被笼统归为pT4期，无法实现有效的危险度分层。既往虽有针对肛直肠黑色素瘤的大样本研究，但尚无专门针对“肛管”这一特定解剖部位的研究，且关于黏膜黑色素瘤的分子特征及最优分期策略仍存在争议。因此，研究人员旨在通过系统分析单中心病例，明确该病的临床病理特征，并评估现行分期系统在肛管原发灶中的适用性，以期改善患者预后判断。
研究人员回顾性收集了2005年至2023年间经病理确诊的20例原发性肛管黏膜黑色素瘤病例。研究排除了皮肤原发灶转移及其他部位的隐匿性原发灶。技术方法上，研究采用了规范的病理学评估体系，包括盲法复核肿瘤大小、浸润深度（定义为从黏膜基底上层或溃疡基底部至肿瘤最深浸润点的距离）、核分裂象计数（在1 mm2热点区计数）及肿瘤浸润淋巴细胞分级。免疫组化检测涵盖S100、SOX10、HMB45、PRAME及Melan-A等黑色素细胞标记物，并行高危人乳头瘤病毒（human papillomavirus, HPV）PCR检测。分子检测针对BRAF、KIT及NRAS等关键驱动基因。统计学分析采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型评估各临床病理因素与疾病无进展生存期及总生存期（overall survival, OS）的相关性。
研究结果如下：
临床特征方面，患者中位年龄67.4岁，男女各半。主要症状为便血（80%）和痔样肿物（60%）。手术方式以经肛切除术和痔切除术为主。随访结束时，死亡率高达95%，显示出极其凶险的预后。
病理特征方面，依据黑色素瘤分期，因肿瘤均大于4 mm，全被归为pT4期；而改用肛癌分期标准则可细分为pT1、pT2和pT3期。95%的病例伴有溃疡，中位浸润深度为9 mm，多数为结节型亚型。
免疫组化与分子特征方面，PRAME阳性率达91%。分子检测发现1例BRAF D594G非经典突变和1例KIT V560A突变，所有病例HPV检测均为阴性。
生存分析方面，单因素分析显示肿瘤大小、浸润深度、核分裂率、坏死及切缘状态均与DFS相关，但在多因素分析中，仅肿瘤侵犯范围（如是否侵及肌层或肛周组织）是DFS的独立预测因子。肿瘤大小虽未达统计学显著性，但呈明显趋势。
在讨论部分，研究人员指出，使用皮肤黑色素瘤分期系统导致所有病例均为pT4期，丧失了分层意义；而肛癌分期系统的尺寸标准（≤2 cm, >2–5 cm, >5 cm）能有效区分预后，且与DFS和OS显著相关。尽管肿瘤侵犯范围在多因素分析中独立预测生存，但肿瘤大小作为肛癌分期的核心指标同样具有重要临床价值。此外，研究强调了对肛管黑色素瘤进行BRAF和KIT基因检测的重要性，因为非V600的BRAF突变（如D594G）及KIT突变（如V560A）可能指导特定的靶向治疗（如伊马替尼）。研究人员最终得出结论：对于局限于肛管的黑色素瘤，推荐使用肛癌分期系统替代皮肤黑色素瘤分期系统，以实现更精准的患者分层。鉴于本研究样本量有限，未来仍需更大规模的多中心研究来验证这一结论。
