《Advanced Science》：Adipocyte-Derived Leptolin Enhances Energy Expenditure and Prevents Obesity
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脂肪因子是调节能量稳态的关键因素。研究人员鉴定出一种新型脂肪因子，命名为瘦素林（leptolin）。在人类中，白色脂肪组织中的瘦素林水平与运动呈正相关，与体重指数（BMI）呈负相关。瘦素林水平与促进脂解的基因表达呈正相关。研究人员观察到运动员血清中瘦素林水平升
脂肪因子是调节能量稳态的关键因素。研究人员鉴定出一种新型脂肪因子，命名为瘦素林（leptolin）。在人类中，白色脂肪组织中的瘦素林水平与运动呈正相关，与体重指数（BMI）呈负相关。瘦素林水平与促进脂解的基因表达呈正相关。研究人员观察到运动员血清中瘦素林水平升高，而肥胖个体血清中瘦素林水平降低。瘦素林基因敲除小鼠表现出脂肪增多、体重增加以及能量消耗（EE）减少。过表达瘦素林的转基因小鼠则表现出抗肥胖表型。瘦素林处理促进了脂肪动员，增加了能量消耗，并降低了体重，且不影响食物摄入或运动活性。瘦素林是一种具有改善代谢状态能力的新型脂肪因子，可能作为肥胖和代谢紊乱的新治疗剂。
**研究背景与意义**
肥胖作为一种由过量脂肪堆积定义的慢性疾病，已成为人类发病率和死亡率的重要原因，其根本原因在于能量平衡的失调。脂肪组织分泌的蛋白质即脂肪因子（adipokines），在调节能量平衡中发挥关键作用。已知的脂肪因子如瘦素（leptin）、脂联素（adiponectin）和鸢尾素（irisin）等，通过激活下丘脑、刺激脂肪动员或诱导白色脂肪棕色化来促进脂肪利用、提升能量消耗（EE）并减少体重。此外，运动和冷暴露等生理刺激可诱导产生一类被称为“运动因子”（exerkines）的抗肥胖脂肪因子，显示出改善代谢健康和治疗肥胖的巨大潜力。然而，目前针对肥胖的药物疗法多依赖于抑制食欲，常伴随恶心、心血管风险增加及瘦体重流失等副作用。因此，寻找能够不依赖食欲抑制、通过提升能量消耗和促进脂肪分解来安全有效治疗肥胖的新型脂肪因子，是当前代谢疾病研究的重要方向。本研究旨在通过转录组学分析筛选由运动和冷暴露诱导的新型抗肥胖脂肪因子，并深入探讨其生物学功能及治疗潜力，相关成果发表于《Advanced Science》。
**主要技术方法**
研究人员首先利用全基因组转录组测序技术，分析了小鼠腹股沟白色脂肪组织（iWAT）在跑步、游泳及冷暴露条件下的基因表达变化，筛选出候选基因。随后，构建了全身性基因敲除小鼠（Tmem52-KO）、转基因过表达小鼠（leptolin-TG）以及脂肪组织特异性条件性敲除小鼠模型，结合高脂饮食（HFD）喂养和冷应激实验，评估基因功能。在人体研究方面，团队收集了来自北京大学第三医院和北京体育大学的正常体重者、肥胖者（BMI ≥ 28 kg/m2）及运动员的血清样本，并利用公共数据库进行了包含数千例样本的荟萃分析。关键技术还包括原位杂交（RNAscope）、超分辨率荧光辅助衍射计算断层扫描（SR-FACT）、间接热量测定法检测能量代谢、以及重组迷你瘦素林蛋白的生产与腹腔注射治疗实验，以全面解析该因子的分泌特性、体内分布及药理效应。
**研究结果**
**2.1 Tmem52 受运动和冷暴露诱导**
研究人员通过转录组测序发现，运动和冷暴露显著上调了 iWAT 中与脂解和线粒体功能相关的基因，同时下调了脂质合成基因。在差异表达基因中，Tmem52 基因的表达量显著升高，且其表达水平与体重呈负相关。实时定量 PCR 验证显示，Tmem52 与线粒体生物发生及脂肪动员标志物共同上调，表明其编码的蛋白可能促进脂肪利用和能量消耗。
**2.2 Tmem52 是与肥胖相关的保守基因**
通过构建多种候选基因的敲除小鼠，研究人员发现仅 Tmem52 缺失会导致高脂饮食下小鼠体重显著增加，提示其为抗肥胖基因。系统发育分析显示，Tmem52 编码的蛋白（命名为瘦素林）在哺乳动物间具有高度保守的氨基酸序列（人与小鼠同源性为 77%），且具备典型的 N 端分泌信号肽，暗示其作为分泌蛋白的功能保守性。
**2.3 瘦素林被鉴定为存在于脂肪组织和血清中的脂肪因子**
对人类皮下白色脂肪组织（sWAT）数据的荟萃分析显示，肥胖个体的 TMEM52 mRNA 水平显著低于正常体重者。在小鼠中，运动和冷暴露使 iWAT 中的 Tmem52 mRNA 和蛋白水平大幅升高。原位杂交和免疫荧光实验证实，Tmem52 特异性地在脂肪细胞中高表达，且瘦素林蛋白定位于分泌囊泡中，并与囊泡相关膜蛋白 2（VAMP2）共定位。进一步检测发现，小鼠血清中存在可检测水平的循环瘦素林，且在运动或冷暴露后水平翻倍，而在敲除小鼠血清中完全缺失，确证了瘦素林是一种脂肪细胞源性的分泌蛋白。
**2.4 Tmem52 缺失降低能量消耗并增加高脂饮食诱导的肥胖易感性**
在高脂饮食喂养下，瘦素林敲除小鼠的体重比对照组高出 11.9%，脂肪垫重量增加，脂肪细胞体积增大。代谢笼实验显示，敲除小鼠的整体能量消耗降低，呼吸交换率（RER）升高，但食物摄入和运动量无变化。分子机制研究表明，敲除小鼠 iWAT 中线粒体功能和脂解相关基因及蛋白（如 PGC1α、p-HSL）表达下调，导致糖耐量受损及血脂异常。这表明瘦素林缺失会抑制脂质分解代谢，降低能量消耗，从而加剧肥胖。
**2.5 腹股沟白色脂肪组织中脂肪细胞特异性 Tmem52 敲除减弱冷应激诱导的体重减轻**
利用腺相关病毒（AAV）介导的脂肪细胞特异性基因敲除技术，研究人员发现，特异性阻断 iWAT 中的 Tmem52 表达后，小鼠在冷应激条件下的脂肪垫重量和体重下降幅度明显减弱。这一结果进一步证实了脂肪来源的瘦素林在维持脂肪稳态和应对冷应激中的关键作用。
**2.6 瘦素林基因过表达提升能量消耗并预防高脂饮食诱导的肥胖**
相反，瘦素林转基因过表达小鼠在高脂饮食下体重减轻了 10.6%，脂肪垫重量和脂肪细胞体积均显著减小。代谢分析显示，这些小鼠的能量消耗增加，RER 降低，且 iWAT 中线粒体和脂解相关基因及蛋白表达显著上调。此外，过表达小鼠表现出更好的葡萄糖耐受性和更低的血浆胰岛素及甘油三酯水平，证明瘦素林过表达能通过增强代谢活性来抵抗肥胖。
**2.7 肥胖个体皮下白色脂肪组织和血清中瘦素林水平降低，而运动员中升高**
在人群研究中，研究人员发现肥胖者血清中的瘦素林蛋白水平较正常体重者降低了约 33%，且与 BMI 呈负相关。相比之下，经过耐力训练的运动员血清中瘦素林水平比非运动员高出 38.4%。人类 sWAT 中的 TMEM52 mRNA 水平也呈现出类似的规律：在肥胖者中降低，在运动后升高，并与脂解促进基因呈正相关。这些发现揭示了瘦素林在人类肥胖病理生理中的潜在保护作用。
**2.8 外源性瘦素林给药增强能量消耗并预防高脂饮食诱导的肥胖**
为了评估治疗潜力，研究人员制备了截短版的小鼠瘦素林蛋白（mini-leptolin）并进行腹腔注射。为期两个月的治疗使高脂饮食肥胖小鼠体重减少了 10.8%，脂肪量下降，且未改变食物摄入和运动量。治疗组小鼠的能量消耗显著增加，体温升高，iWAT、eWAT 和 BAT 中的线粒体及脂解基因表达上调，代谢指标改善。机制探索发现，瘦素林可能通过神经内分泌机制发挥作用，因为其效应在去交感神经支配的脂肪组织中减弱，且下丘脑可能是其靶组织之一。体外实验显示瘦素林不直接作用于脂肪细胞形态，进一步支持其中枢或神经调节机制。
**讨论与结论**
本研究系统鉴定了一种由 TMEM52 基因编码的新型抗肥胖脂肪因子——瘦素林。研究发现，瘦素林由脂肪细胞分泌，其表达受运动和冷暴露诱导，在肥胖个体中水平降低，而在运动员中水平升高。功能实验表明，瘦素林能够通过促进脂解、增强线粒体功能和提升整体能量消耗来抵抗高脂饮食诱导的肥胖，且这一过程不依赖于食欲抑制或运动活性的改变。与现有的食欲抑制类减肥药物相比，瘦素林展现出更高的安全性，未观察到对肌肉、骨骼等主要器官的毒性或瘦体重的流失。机制上，瘦素林可能通过激活交感神经系统或作用于下丘脑等中枢途径来驱动脂肪分解。综上所述，瘦素林不仅揭示了运动改善代谢的新分子机制，更为开发不抑制食欲、通过提升能量消耗来治疗肥胖及相关代谢疾病的新型药物提供了极具潜力的候选分子。未来的研究将致力于鉴定瘦素林的特异性受体，以进一步阐明其信号转导通路并推动其临床应用。
