在三维心肌纤维化类器官模型和小鼠TAC压力超负荷模型中发现具有疗效的1,2-二醇类TRPV4拮抗剂

《Journal of Medicinal Chemistry》：Discovery of 1,2-Diol TRPV4 Antagonists with Efficacy in a 3D Myocardial Fibrosis Organoid Model and a Murine TAC Pressure-Overload Model

Na Chen|Ying Sun|Tingting Zhang|Zhen Yuan|Xiangning Liu|Lingwei Meng|Xiaoju Geng|Wenyi Mei|Zhenjiang Zhao|Qian Liu|Yunlin Li|Binhua Yuan|Xiang Li|Huan He|Honglin Li|Chun Li

中国上海200237，药学院

心脏纤维化会引发不良的心室重构并发展为心力衰竭，然而针对机械敏感性促纤维化信号通路的小分子疗法仍然具有挑战性。基于我们之前报道的邻二醇类TRPV4拮抗剂AH001，我们通过结构导向优化设计了一系列活性类似物。我们采用单点TRPV4 Ca²⁺内流测定法（5 μM）进行快速筛选和构效关系（SAR）分析，并在缺氧-葡萄糖剥夺（OGD）诱导的3D心肌类器官中进行了组织水平验证。化合物26在该类器官模型中显著抑制了与纤维化相关的表型变化，其表型抑制浓度（IC₅₀）为6.45 μM。在体内实验中，化合物26改善了小鼠主动脉缩窄（TAC）压力负荷模型中的心脏功能并减轻了不良的心室重构。综上所述，化合物26是治疗心脏纤维化的一个有前景的候选药物。