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摘要
目的：异常剪接在癌症进展中起着重要作用，但目前缺乏针对性的治疗方法。Rogocekib（开发代号CTX-712）是一种强效的口服CDC2样激酶（CLK）抑制剂，可作用于RNA剪接。这项I期研究旨在评估Rogocekib在晚期实体瘤患者中的最大耐受剂量（MTD）、剂量限制毒性（DLT）、安全性、耐受性、药代动力学（PK）/药效学（PD）特征、初步疗效以及推荐剂量（RD）。患者与方法：剂量递增阶段采用加速滴定法，随后转为3+3设计，剂量范围为10毫克至175毫克，每周给药两次（BIW）。在剂量扩展阶段，研究了105毫克BIW、70毫克BIW和105毫克每周一次（QW）的方案。结果：共有46名实体瘤患者接受了Rogocekib治疗。最大耐受剂量确定为140毫克BIW。在140毫克BIW剂量下，1名患者出现剂量限制毒性（血小板计数下降、低钾血症）；在175毫克BIW剂量下，1名患者出现脱水。常见的相关不良反应包括恶心、呕吐和腹泻。研究过程中发生了2例治疗相关死亡。药代动力学分析显示Rogocekib的全身暴露量随剂量增加而增加。对两个标志物（THAP9-AS1和S6K）的药效学分析表明Rogocekib能够作用于靶点。6.5%的患者（均为卵巢癌患者，n=3）出现了部分缓解（PR）。结论：尽管大多数毒性反应均可控制，但仍发生了2例治疗相关死亡，这凸显了密切监测安全性的必要性。总体而言，Rogocekib在大多数实体瘤患者中显示出对靶点的作用，并具有初步的抗肿瘤活性，值得进一步临床研究。
