《Sleep Medicine》：Sleep stage uncertainty and mixing in isolated REM sleep behavior disorder
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刘敖琪|马家成|彭源|张伟杰|杨圆杰|张普晓|华新月|杨晨|吴国利|何丽华|艾思志|冯洪亮|黄北|黄云国|张志辉|王静|刘亚萍中国广东省广州市广州医科大学附属脑医院睡眠与昼夜医学中心摘要背景孤立性快速眼动睡眠行为障碍（iRBD）是α-突触核蛋白病的前驱阶段，包括帕金森病（PD）。
刘敖琪|马家成|彭源|张伟杰|杨圆杰|张普晓|华新月|杨晨|吴国利|何丽华|艾思志|冯洪亮|黄北|黄云国|张志辉|王静|刘亚萍
中国广东省广州市广州医科大学附属脑医院睡眠与昼夜医学中心
摘要
背景
孤立性快速眼动睡眠行为障碍（iRBD）是α-突触核蛋白病的前驱阶段，包括帕金森病（PD）。传统的睡眠分期方法将每个睡眠阶段划分为单一主导阶段，这可能会掩盖阶段内的概率特征和阶段混合现象。我们的目标是描述iRBD中睡眠阶段模式的交替情况，并探讨其临床和神经生物学相关性。
方法
在这项病例对照研究中，104名iRBD患者、28名PD和RBD共病患者（PD+RBD）以及50名对照组接受了视频多导睡眠监测。使用U-Sleep 2.0模型量化了睡眠阶段的不确定性和混合程度。临床评估指标包括RBD症状严重程度（RBDQ-HK）、运动功能（UPDRS-III）和认知功能（MoCA）。在40名iRBD患者亚组中，通过[18F]-DOPA正电子发射断层扫描（[18F]-DOPA PET）评估了黑质纹状体多巴胺能功能。在iRBD组内，使用皮尔逊相关性分析了概率睡眠阶段指标与临床指标和PET指标之间的关联。
结果
与对照组相比，iRBD组和PD+RBD组的睡眠阶段不确定性和混合程度均显著增加。在iRBD组内，REM睡眠阶段的不确定性与RBD症状严重程度（RBDQ-HK评分，r = 0.364，p = 0.003）和运动症状（UPDRS-III评分，r = 0.343，p = 0.005）呈正相关。N2睡眠阶段的不确定性与整体认知表现（MoCA评分，r = –0.345，p = 0.005）呈负相关，尤其是延迟回忆能力（r = –0.402，p < 0.001）。N2与REM睡眠阶段的混合与RBD症状严重程度（RBDQ-HK评分，r = 0.449，p < 0.001）呈正相关，与PET显示的双侧纹状体多巴胺能摄取量呈负相关（左侧：r = –0.492，p = 0.019；右侧：r = –0.510，p = 0.019）。
结论
概率睡眠分期揭示了iRBD患者中睡眠阶段不确定性和混合程度的临床显著变化，可能为早期α-突触核蛋白相关神经退行性病变提供补充的电生理学标志。
引言
快速眼动（REM）睡眠行为障碍（RBD）是一种睡眠障碍，其特征是在REM睡眠期间出现梦境行为和生理性肌肉张力丧失，这一点通过视频多导睡眠监测（vPSG）得到验证[1]。孤立性RBD（iRBD）是指非由已知疾病或物质使用引起的RBD，它是α-突触核蛋白病的前驱阶段，包括帕金森病（PD）、路易体痴呆（DLB）和多系统萎缩（MSA）[2]。大约80%的iRBD患者在10-15年的随访期间会发展为α-突触核蛋白病[3]，这使得iRBD成为研究α-突触核蛋白相关神经退行性病变早期病理生理学的关键窗口。
最近的研究表明，iRBD的病理生理变化不仅限于REM睡眠期间的肌张力障碍和梦境行为，还涉及睡眠的宏观和微观结构异常[4]、[5]、[6]、[7]。在宏观结构层面，iRBD患者的睡眠效率降低，NREM和REM睡眠的组成发生变化，表明睡眠连续性受损[8]。除了这些宏观结构变化外，对睡眠阶段稳定性和转换的研究显示，iRBD患者的NREM和REM睡眠稳定性降低，NREM和REM睡眠转换时间延长，而在PD患者中这种异常更为明显，表明在α-突触核蛋白病的前驱阶段就已经存在阶段边界的模糊现象[9]、[10]。
然而，大多数先前的研究依赖于传统的离散睡眠分期方法及其衍生的宏观和微观结构指标。实际上，睡眠是一个连续且动态的过程，而不是一系列瞬间的状态转换[11]。传统方法根据标准评分规则将每个30秒的睡眠阶段划分为单一阶段，不可避免地将过渡或混合的神经生理状态压缩到互斥的类别中，从而限制了捕捉阶段间微妙不稳定性和重叠的能力。
最近的方法学进展引入了概率睡眠分期，通常表现为“睡眠密度”（hypnodensity），该方法保留了每个时间点的睡眠阶段概率分布，因此能够更细致地描述睡眠动态[13]。基于睡眠密度的方法在多种睡眠障碍中显示出临床和病理生理学意义。例如，在嗜睡症中，从夜间多导睡眠监测中获得的概率睡眠特征有助于疾病识别和亚型区分[13]、[14]；在失眠症中，这些特征揭示了以睡眠-觉醒不稳定性为特征的生理学不同亚型[15]；在PD中，概率睡眠测量与疾病严重程度和临床进展相关[16]。然而，在其他α-突触核蛋白病，特别是路易体痴呆和其前驱阶段iRBD中的证据仍然有限。因此，尚不清楚概率睡眠动态描述是否能够捕捉到与α-突触核蛋白病前驱阶段相关的早期不稳定性，以及这些变化是否与临床表现有关。
在现有的方法[13]、[17]、[18]、[19]、[20]中，U-Sleep深度学习框架提供了一种从脑电图（EEG）和眼电图（EOG）信号直接生成概率睡眠表示的强大工具，该框架采用全卷积架构，具有很强的跨数据集泛化能力[20]。这种跨中心、设备和记录配置的鲁棒性使得能够可靠地提取高质量的睡眠密度特征[13]、[14]、[16]。利用这一框架，我们旨在量化iRBD和PD+RBD患者的睡眠阶段不确定性和混合程度。我们进一步研究了iRBD中的这些特征是否与α-突触核蛋白病的早期病理生理变化相关，这些变化体现在RBD症状严重程度、运动障碍、认知表现以及通过[18F]-DOPA正电子发射断层扫描（[18F]-DOPA PET）测量的黑质纹状体突触前多巴胺能功能上。
章节片段
研究设计和受试者招募
本研究属于广州RBD和神经退行性病变发现（GRAND）队列，这是一个在中国临床试验注册处注册的前瞻性观察性临床队列研究（注册号：ChiCTR2400092208）。我们采用了病例对照设计，包括三个组：对照组（CTR）、iRBD患者（iRBD）以及iRBD和PD共病患者（PD+RBD），比例为4:2:1，以平衡成本和统计功效。没有设立无RBD的PD组
参与者的 demographic 和临床特征
共有104名iRBD患者（平均年龄62.9 ± 9.5岁；67.3%为男性），28名PD+RBD患者（平均年龄65.3 ± 8.8岁；71.4%为男性），以及50名对照组（平均年龄61.6 ± 9.4岁；58.0%为男性）（表1）。三组在年龄、性别分布、教育年限或vPSG当晚的催眠药物使用方面没有显著差异（所有p > 0.05）。iRBD组和PD+RBD组的RBD发病年龄相当（p > 0.05）。
与对照组相比，两组患者的RBDQ-HK总评分均较高
讨论
利用高分辨率的基于睡眠密度的睡眠分期方法，我们量化了iRBD患者中睡眠阶段不确定性和混合程度作为睡眠状态不稳定性的标志。我们的研究结果表明，在PD的前驱阶段，iRBD患者在这些指标上表现出显著的变化，尤其是N2与REM睡眠阶段的混合。值得注意的是，N2与REM睡眠阶段的混合与RBD症状严重程度和黑质纹状体突触前多巴胺能完整性相关。此外，N2与REM睡眠阶段的混合还表现出某些中间特征
结论
概率睡眠分期揭示了iRBD（α-突触核蛋白病的前驱阶段）中具有临床意义的睡眠状态不稳定性。睡眠密度衍生的睡眠阶段不确定性与RBD症状严重程度、运动障碍、认知功能及突触前多巴胺能指标之间的关联表明，睡眠状态的不稳定性可能反映了疾病的早期过程。这些发现支持将概率睡眠测量作为补充标志物的潜在用途
CRediT作者贡献声明
张普晓：研究工作、数据管理。王静：撰写、审稿与编辑、监督、资源协调、资金争取。杨圆杰：研究工作、数据管理。张志辉：撰写、审稿与编辑、监督、资源协调、资金争取。张伟杰：研究工作、数据管理。何丽华：研究工作。吴国利：研究工作。杨晨：研究工作。华新月：研究工作。黄云国：研究工作。刘亚萍：撰写、审稿与编辑、监督。彭源：方法学研究
利益冲突声明
刘亚萍报告获得了中国国家自然科学基金的财政支持。王静报告获得了中国国家自然科学基金的财政支持。黄云国与Eisai有限公司存在关系，包括演讲和讲座费用；黄云国与Lundbeck HK Limited存在关系，包括差旅费用报销。如果还有其他作者，他们声明没有已知的利益冲突
数据和材料的可用性
本研究分析的数据集可应要求向相应作者索取。
资助
本研究得到了中国国家自然科学基金（编号：82371494、82401742、82571694）和广东省基础与应用基础研究基金（编号：2024A03J0215、2024A1515011349）的资助。研究资助机构在研究的构思、设计、实施、解释或分析以及出版物的批准过程中没有发挥任何作用。
利益冲突声明
? 作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：刘亚萍报告获得了中国国家自然科学基金的财政支持。王静报告获得了中国国家自然科学基金的财政支持。黄云国与Eisai有限公司存在关系，包括演讲和讲座费用；黄云国与Lundbeck HK Limited存在关系，包括差旅费用报销。如果还有其他作者，他们声明没有已知的利益冲突
