《Cancer Treatment Reviews》：PD-(L)1 containing rechallenge strategies in patients with advanced NSCLC previously treated with immunotherapy: A systematic review and meta-analysis across resistance phenotypes
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尽管PD-(L)1抑制剂已显著改善晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后，但治疗耐药仍十分常见。在此背景下，基于PD-(L)1抑制剂的再挑战策略已被探索，但其临床获益尚不确定。研究人员开展了一项系统评价与荟萃分析，两名独立评审团队平行检索了2019年至202
尽管PD-(L)1抑制剂已显著改善晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后，但治疗耐药仍十分常见。在此背景下，基于PD-(L)1抑制剂的再挑战策略已被探索，但其临床获益尚不确定。研究人员开展了一项系统评价与荟萃分析，两名独立评审团队平行检索了2019年至2025年的MEDLINE与EMBASE数据库，纳入评估PD-(L)1抑制剂为基础再挑战策略治疗既往接受过PD-(L)1方案、病情进展的晚期NSCLC患者的临床试验。随机对照试验（RCT）纳入定量荟萃分析，非随机单臂研究则进行描述性综合。主要终点为总生存期（OS），敏感性分析依据耐药模式评估结果。所有分析均采用固定效应模型。研究共纳入10项RCT（n=3081）和106项非随机干预性试验。RCT汇总显示，与对照组相比，PD-(L)1为基础的再挑战策略使OS（风险比HR 0.91，95%置信区间CI：0.82–0.99）和无进展生存期（PFS）（HR 0.89，95%CI：0.81–0.99）获得轻微改善，客观缓解率（ORR）未见提升。敏感性分析中，原发性耐药患者未观察到获益，而具有获得性耐药特征（即既往免疫治疗曾获益）的患者显示出更有利的效果（HR 0.86，95%CI：0.77–0.97）。进一步限制性分析排除了既往PD-(L)1暴露时间<3个月的患者，结果支持上述模式。106项单臂研究中，ORR差异较大，仅提示联合抗血管内皮生长因子（VEGF）靶向药物或化疗的方案可能活性更高。这是迄今为止针对再挑战策略最大规模的汇总分析：与标准治疗相比，PD-(L)1再挑战带来统计学显著但临床意义有限的OS与PFS改善，且在原发性耐药患者中无获益。在既往免疫治疗获得性耐药患者中观察到潜在获益信号，但该探索性分析受限于各试验耐药定义异质性及交互作用检验无统计学意义。
引言
免疫检查点抑制剂（ICI）尤其是针对程序性死亡蛋白-1（PD-1）及其配体PD-L1的单克隆抗体，已彻底改变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，成为一线标准治疗的核心。单药PD-(L)1阻断在高肿瘤PD-L1表达人群中实现持久生存获益，联合化疗则将获益扩展至更广泛人群。然而，大多数患者最终仍会出现疾病进展。二线治疗选择有限，传统多西他赛类化疗疗效有限，预后不佳。PD-(L)1抑制剂再挑战作为一种潜在策略被提出，旨在重新激活抗肿瘤免疫应答，但目前证据尚不一致。多数数据来自样本量较小、早期或单臂试验，患者群体异质性强，耐药定义不统一，且大多未区分原发性耐药与获得性耐药这两种生物学机制截然不同的耐药类型。当前缺乏广泛采纳的标准化耐药分类标准，导致再挑战的临床有效性与安全性存在不确定性。因此，有必要对临床试验数据进行系统汇总，明确该策略在既往PD-(L)1治疗后进展的晚期NSCLC中的作用，为临床研究提供依据。
方法
研究遵循预先制定的方案并注册于PROSPERO。纳入标准为评估PD-(L)1抑制剂单药或联合方案用于既往接受PD-(L)1治疗并进展的晚期NSCLC患者的临床试验，包括随机与非随机干预性研究，不限分期；排除观察性研究、综述、评论、病例数<5的系列及同一治疗方案内的延续给药。检索由两组独立评审团队分别于2025年9月和11月平行检索MEDLINE与EMBASE，采用主题词与自由词结合的策略，限定2019年至检索日期的英文文献，合并去重后按预设标准筛选。数据提取由两名评审独立完成，内容包括研究特征、患者基线、既往PD-(L)1治疗与耐药模式、再挑战方案、疗效与安全性指标。随机对照试验（RCT）采用Cochrane偏倚风险评估工具RoB 2进行评价。疗效结局按研究类型分别综合：RCT采用固定效应模型汇总OS、PFS的风险比（HR）及ORR的优势比（OR）；单臂研究仅作描述性分析，不合并统计量。预设亚组与敏感性分析包括组织学类型、体能状态、PD-L1表达、治疗骨架（含化疗/不含化疗）及耐药模式。耐药模式分析为事后分析，因缺乏统一标准，采用操作性定义：将要求既往PD-(L)1暴露≥3个月的试验归类为富集获得性耐药人群，<3个月者排除；同时参考各试验内部报告的耐药分类。统计分析使用RevMan Web完成，遵循PRISMA 2020声明。
结果
研究筛选流程经两组独立检索与合并后，最终纳入116项研究，含10项RCT（共3081例患者）与106项单臂研究。RCT涵盖多种联合方案，包括与化疗、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、抗血管生成药物及其他免疫调节剂联用，对照组为多西他赛单药、多西他赛联合雷莫芦单抗或研究者选择的化疗。各试验对既往PD-(L)1治疗耐药的定义与进展时间判定存在明显异质性，仅少数试验提供了基于既往治疗获益情况的预设亚组分析。偏倚风险评估显示，多数RCT总体偏倚风险低至中度，主要风险来源于开放标签设计导致的分配隐藏不明确及基线不平衡。疗效分析显示，PD-(L)1再挑战对比标准治疗，OS的合并HR为0.91（95%CI：0.82–0.99），PFS为0.89（95%CI：0.81–0.99），ORR合并优势比为1.12（95%CI：0.89–1.40），均未转化为具有临床意义的生存获益。安全性因治疗骨架而异：不含化疗的组合毒性相对可控，含多靶点TKI的方案3–5级治疗相关不良事件发生率更高。耐药模式敏感性分析表明，排除既往PD-(L)1暴露<3个月患者的亚组中，再挑战在获得性耐药样人群中显示有利趋势（HR 0.83，95%CI：0.71–0.98），而原发性耐药样人群无获益；采用各试验自身耐药分类的分析结果一致（获得性耐药样HR 0.86，95%CI：0.77–0.97），但亚组交互作用无统计学意义（p=0.07）。其他预设亚组（组织学、体能状态、PD-L1表达、是否含化疗）均未显示获益差异。单臂研究共106项，中位样本量为23例，ORR分布广泛，化疗或抗VEGF方案数值上略高，但受限于非随机设计与高度异质性，无法得出确证性结论。
讨论
本研究是目前针对PD-(L)1再挑战策略最全面的系统评价与荟萃分析。结果显示，在未加选择的总体人群中，再挑战未带来具有临床意义的生存获益，汇总的HR虽具统计学显著性，但幅度微弱且在不同试验中并不一致。相反，在具有既往免疫治疗获益特征的获得性耐药人群中，观察到潜在的获益信号，提示耐药表型存在异质性。原发性耐药多与“冷”肿瘤微环境、抗原呈递缺陷及干扰素信号受损相关，而获得性耐药常在一段持续临床获益后出现，涉及肿瘤-免疫界面的适应性重编程。将两类生物学机制不同的患者合并分析，可能稀释再挑战在特定人群中的真实获益。尽管亚组分析提示耐药表型可能指导患者筛选，但受限于聚合数据与耐药定义的不统一，该发现应视为探索性假设，需前瞻性、采用标准化耐药分类及生物标志物富集设计的临床试验验证。其他瘤种的证据亦支持该模式：黑色素瘤中免疫记忆较强、获得性耐药多见，再挑战反应较好；而肾细胞癌中再挑战活性有限。对于原发性难治患者，非免疫治疗或细胞毒性药物（如靶向TROP2的抗体偶联药物ADC）可能更具潜力。PD-L1表达在再挑战时未能预测获益，未来需动态生物标志物评估干扰素-γ通路、抗原呈递及T细胞耗竭状态。安全性结果主要由联合方案的骨架决定，多靶点TKI毒性较高。值得注意的是，当前所有随机证据均来自PD-(L)1再挑战联合方案，无法单独解析PD-(L)1再暴露本身的贡献。综上，现有证据不支持在未加选择的PD-(L)1治疗后进展患者中常规进行再挑战，多西他赛±雷莫芦单抗仍是无驱动基因变异患者的推荐二线标准。再挑战应限于临床试验，并在获得性耐药等生物学定义的亚群中探索其价值。
