解除轴突再生过程中的“压力制动”机制

《Cell Research》：Releasing the stress brake on axon regeneration

　　

在最近发表于 《自然》杂志的一项研究中，Halawani等人发现芳烃受体（AhR）是一种能够感知化学和代谢信号的传感器，它是调控从应激状态向生长状态转换的关键因子，该因子在神经损伤后会抑制轴突再生。这些发现扩展了bHLH-PAS转录因子在再生控制中的作用，并强调了调节应激反应以促进轴突修复的重要性。

脊髓损伤是导致长期残疾的主要原因之一，¹ 这主要是由于神经元连接中断以及大脑与脊髓回路之间的通信丧失所致。成年中枢神经系统（CNS）中的轴突再生能力极其有限，这反映了神经元再生能力受到外部和内部因素的制约。² 背根神经节（DRG）的感觉神经元具有向周围和中枢延伸的轴突分支，一直是研究轴突再生机制的宝贵模型。然而，那些主动抑制CNS再生能力的分子机制尚未完全阐明。识别这些内在的“制动因素”并确定如何解除它们，仍然是该领域面临的核心挑战。

最近的研究表明，昼夜节律调节因子BMAL1参与了DRG神经元的再生反应，这进一步揭示了基本螺旋-环-螺旋/PER-ARNT-SIM（bHLH-PAS）转录因子在神经损伤后轴突再生调节中的更广泛作用。³ 基于这一发现，Halawani等人研究了芳烃受体（AhR），这是bHLH-PAS家族中唯一一种由配体激活的成员。⁴ 当AhR被外源性物质或内源性代谢物激活时，它会转移到细胞核中并调节基因表达，从而整合环境和代谢信号。尽管AhR在毒理学和免疫学领域已被广泛研究，但其在神经元修复中的作用仍大多未被探索。这项研究指出AhR是轴突再生的内在制动因素，其抑制作用能够增强周围神经和脊髓损伤模型中的再生能力（见图1）。

图1：AhR作为轴突再生的应激制动因子。

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Halawani等人将AhR确定为轴突再生的关键内在制动因子，并揭示了一种可以通过治疗手段靶向的应激-生长转换机制，以促进神经系统损伤后的修复。损伤后，AhR信号与其转录伙伴ARNT的激活会触发与翻译抑制和轴突生长抑制相关的应激反应。通过遗传或药物手段抑制AhR可以减弱这些应激反应，并促进再生相关程序的启动。

先前的研究表明，成年感觉神经元在周围神经损伤后可以进入具有生长能力的状态，从而在脊髓损伤后增强其中枢轴突的再生。⁵ 这一“条件性损伤”效应表明，内在的神经元程序可以被重新激活，以克服CNS中有限的再生能力。后续研究确定了参与这种转换的损伤响应性转录途径，包括缺氧诱导因子1α（HIF1α），其激活能够增强轴突再生。^6,7 鉴于AhR和HIF1α属于同一bHLH-PAS家族并且共享ARNT作为转录伙伴，这些发现尤为重要，因为它们可能会竞争对ARNT的依赖性转录程序。^8,9 除了再生作用外，AhR还被越来越多地认为是一种环境和代谢传感器，它通过严格调控的反馈机制整合配体可用性、细胞状态和免疫信号。^10,11 因此，将AhR置于轴突再生的背景下，可以将神经元修复与更广泛的应激适应、代谢和转录控制程序联系起来。

从机制上看，轴突切断后AhR的激活会激活蛋白质稳态和综合应激反应（ISR）途径，这些途径会抑制再生所需的蛋白质翻译。因此，Halawani等人测试了AhR抑制是否能够解除这种限制，并使神经元向生长状态转变。通过使用互补的遗传和药物方法，他们发现药物抑制或条件性基因删除AhR可以增强周围神经损伤后的轴突再生，同时促进再生相关的转录程序。值得注意的是，这种效应也适用于受损的脊髓，在胸8段挫伤后，抑制AhR可以促进感觉轴突的再生并改善功能恢复。这些效应伴随着广泛的转录重塑和蛋白质合成的恢复，表现为eIF2α磷酸化减少以及翻译抑制的缓解。

该研究还将这一途径置于一个更广泛的调控框架中。与ARNT的竞争一致，HIF1α的抑制或Arnt的敲低会消除体外AhR缺失的促生长效应。这些发现支持这样一个模型：AhR–ARNT信号与应激和蛋白质稳态相关，而HIF1α–ARNT信号与代谢适应和生长相关，它们之间的平衡决定了再生结果。在先前研究的基础上³，作者还提出BMAL1在bHLH-PAS转录因子网络中起上游作用，该网络通过转录和表观基因组机制协调神经元损伤反应。同时，他们提出了反对肠道微生物组衍生物配体或L-犬尿氨酸途径（一种已知的AhR配体来源）起主要作用的证据。值得注意的是，尽管在老年小鼠中AhR缺失的再生增强效应部分得以保留，但在损伤后靶向AhR并不能增强再生，这表明其作用具有时间限制。

总体而言，这项研究确立了AhR作为轴突再生的关键调节因子，并提出了一个模型，其中bHLH-PAS转录因子网络作为环境和代谢传感器，协调再生反应。更广泛地说，这些发现表明，再生失败并不仅仅是由于生长信号不足，而是反映了细胞资源在应激适应和轴突延伸所需的蛋白质合成之间的主动分配。在这个框架内，神经元如何平衡应激反应与生物合成需求成为一个核心挑战，这表明再生能力在很大程度上受到生理和环境背景的影响。

仍有许多问题有待解答。激活AhR的内源性配体（可能来自代谢、炎症或微生物组信号）的身份尚未明确。AhR诱导的时间动态及其与其他bHLH-PAS蛋白在各种损伤模型中的相互作用也需要进一步澄清，包括AhR在限制再生之前是否具有有益的早期作用，例如组织保护。虽然这项研究确立了AhR作为轴突生长的负调节因子，并将其与HIF1α依赖的代谢程序联系起来，但重要的是要确定这些发现是否适用于其他类型的神经元。在将AhR信号与已建立的再生途径整合以及定义应激-生长权衡的机制基础方面，仍存在关键空白，包括AhR如何与其他调节因子协同作用，因为单独针对某一途径不太可能实现有效的修复。