《Ageing Research Reviews》：Targeting Tau–Mitochondrial Crosstalk in Alzheimer’s Disease: Integrative Multi-Omics and Artificial Intelligence–Driven Tools for the Development of Disease-Modifying Therapeutics
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作者名单：Shanmugam Bhasha、Vivek Chintada、Manne Munikumar、Jagadeesh Maddineni、Raghuvardhan Nagulavancha、Thejomayi Malempati、Sai Swapna Gadda、Kira
作者名单：Shanmugam Bhasha、Vivek Chintada、Manne Munikumar、Jagadeesh Maddineni、Raghuvardhan Nagulavancha、Thejomayi Malempati、Sai Swapna Gadda、Kiran Kumar Reddy Sankepally、Pradeepkiran Jangampalli Adi
印度科学和数学教育部门（DESM），东北地区教育研究所（NERIE），NCERT，西隆，79303
摘要
阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是认知障碍、突触功能障碍和神经元死亡。Tau蛋白异常和线粒体功能障碍是其发病机制的关键特征，两者都参与了疾病的发展。新兴证据表明，致病性tau蛋白不仅会破坏微管结构，还会直接影响线粒体的动态、生物能量代谢和质量控制，从而加剧神经退行性变。然而，tau蛋白导致线粒体功能障碍的分子机制尚不明确。在这篇综述中，我们讨论了tau蛋白与线粒体之间的相互作用，并强调了整合多组学和计算方法在开发疾病修饰治疗方面的作用。我们对与tau蛋白生物学、线粒体功能障碍、线粒体自噬、转录组学、蛋白质组学、代谢组学以及阿尔茨海默病计算药物开发相关的最新文献进行了全面评估。研究结果表明，过度磷酸化的tau蛋白会抑制线粒体运输、改变膜电位、损害氧化磷酸化过程并增加活性氧（ROS）的产生。多组学分析显示，这些变化会影响能量代谢、突触维持和神经元存活。此外，基于计算和人工智能的方法有助于发现新的tau蛋白相互作用蛋白、线粒体自噬调节因子和治疗候选物。tau蛋白与线粒体的相互作用是阿尔茨海默病的关键致病轴，为利用多组学和计算技术开发基于机制的治疗方法以恢复线粒体功能和突触完整性提供了前景。
部分摘录
阿尔茨海默病作为一种系统级神经退行性疾病
阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆类型，是全球主要的公共卫生问题，由于人口老龄化，患病人数正在迅速增加（Prince等人，2015年；Khan等人，2024年；Navan等人，2025年）。该疾病的临床表现包括进行性认知障碍、记忆丧失和行为紊乱，最终导致严重的功能衰退。
Tau蛋白在线粒体中的定位
Wang和Mandelkow（2016年）指出，tau蛋白主要位于细胞质中，与微管结合并调节细胞骨架的稳定性及轴突运输。在阿尔茨海默病中，越来越多的证据表明，一部分病理性的tau蛋白会错误地定位在线粒体中，导致线粒体功能障碍（Amadoro等人，2014年）。研究表明，tau蛋白也存在于线粒体膜和膜间隙中，这进一步证实了其在线粒体中的作用。
多组学对tau蛋白-线粒体功能障碍的洞察
多组学工具有助于揭示阿尔茨海默病病理的分子复杂性，这可以通过在系统层面整合基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学信息来实现（Hasin等人，2017年；Mishra和Jain，2025年）。与单层研究相比，多组学策略旨在揭示多个生物学位点之间错综复杂的分子关系，并阐明tau蛋白病理如何引发疾病发展。
基于计算和人工智能的策略
一方面，生物数据的整合加速了治疗反应；另一方面，使计算生物学和人工智能成为现代神经退行性疾病研究中最重要的科学工具（Topol，2019年）。例如，在阿尔茨海默病研究中，可以利用计算模型来解释tau蛋白与线粒体的相互作用，识别治疗干预的目标候选物。
针对tau蛋白-线粒体轴的治疗策略
由于tau蛋白-线粒体相互作用是阿尔茨海默病发病机制的核心，因此已经开发出多种治疗方法，这些方法同时针对tau蛋白病理和线粒体功能障碍（Swerdlow和Wilkins，2020年）。当代治疗方法采用综合范式，旨在维持这些复杂神经退行性途径中的细胞稳态（Long和Holtzman，2019年）。
转化和临床意义
将关于tau蛋白-线粒体相互作用的机制发现转化为临床实践需要开发可靠的生物标志物，以及特定的精准医疗系统和策略来克服主要的治疗障碍（Long和Holtzman，2019年）。分子诊断和计算方法的结合为将实验知识与针对阿尔茨海默病的患者干预措施结合起来提供了新的途径。
多组学与人工智能的整合
将多组学数据集纳入人工智能（AI）有助于通过更全面的生物网络建模来重新构建tau蛋白-线粒体相互作用的机制模型（Hasin等人，2017年；Raj等人，2025年）。AI驱动的模型可以将转录组学、蛋白质组学、代谢组学和成像信息联系起来，生成新的调控谱型，并预测传统分析方法无法发现的疾病动态（Topol，2019年）。
结论与未来研究方向
Tau蛋白与线粒体的相互作用是阿尔茨海默病的核心致病轴，涉及蛋白质错误折叠、代谢功能障碍和突触退化。tau蛋白-线粒体轴可以被视为一个多尺度反馈网络，整合了细胞骨架紊乱、生物能量代谢失败和线粒体质量控制缺陷。病理性的tau蛋白直接破坏线粒体运输、动态、生物能量代谢和质量控制，从而形成自我放大的恶性循环。
未引用的参考文献
（Correale，2025年；Dash和Mahalakshmi，2026年；Gyimesi等人，2024年；Haripriyaa和Suthindhiran，2024年；Roberson等人，2007年；She，2025年；Zhang等人，2025年；Zhang等人，2025年）
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
