综述：连接衰老与结直肠癌：炎性衰老与免疫衰老的协同作用

《Frontiers in Immunology》：Bridging aging and colorectal cancer: synergistic roles of inflammaging and immunosenescence

　　

结直肠癌（CRC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，老年群体中发病率与死亡率均急剧上升。尽管衰老已被广泛认为是结直肠癌的关键风险因素，但其潜在的核心免疫学机制仍未完全阐明。炎性衰老与免疫衰老这两个相互关联的过程，在该关联中处于核心地位。一方面，炎性衰老以老年人慢性低度炎症为特征，通过氧化应激、基因组不稳定性和持续的细胞因子激活，塑造促肿瘤微环境。另一方面，免疫衰老削弱免疫监视功能，降低癌前细胞的清除能力，并减弱对肿瘤进展及治疗的应答。二者共同构建了一个免疫学框架，使衰老的结肠更易发生恶性转化。本综述整合了当前关于炎性衰老与免疫衰老在结直肠癌发病机制中细胞与机制层面影响的研究进展，强调其在塑造老年人群疾病易感性中的作用。这些见解可为未来的生物标志物发现、预防及干预策略提供指导，以减轻老龄化人群中结直肠癌的疾病负担。

1 引言

结直肠癌又称肠癌、结肠癌或直肠癌，是全球高发恶性肿瘤之一。流行病学数据显示，该病主要累及成年人群，老年群体发病率与死亡率呈显著上升趋势，其疾病负担远高于年轻人群，老年患者术后死亡率更高、长期生存更差。尽管早发性结直肠癌发病率也在上升，但年龄仍是核心风险因素。从免疫学视角看，衰老伴随两大核心改变：炎性衰老与免疫衰老，二者均与癌症发生密切相关。炎性衰老是一种随增龄逐渐形成的慢性低度系统性炎症状态，不同于感染或损伤引发的急性炎症；免疫衰老则是免疫功能的进行性年龄相关性衰退，导致机体对感染与恶性肿瘤的防御能力下降。二者协同作用：炎性衰老通过持续氧化应激、基因组不稳定性及促炎细胞因子环境，促进结肠上皮增殖、侵袭与转移；免疫衰老则削弱免疫监视，减少癌前细胞清除，并降低免疫系统对肿瘤进展及治疗的应答能力。本综述聚焦衰老背景下炎性衰老与免疫免疫衰老的交织作用，系统阐述二者如何共同驱动老年人群结直肠癌的发生、进展、免疫逃逸及不良临床结局，重点关注慢性低度炎症、受损免疫监视、促瘤细胞因子信号及结直肠肿瘤微环境中的年龄相关改变。

2 炎性衰老与结直肠癌

慢性炎症是结直肠癌发病的明确诱因，不健康饮食模式驱动的胃肠道慢性炎症均为重要风险因素。炎性衰老通过多维度机制促进肿瘤发生。

2.1 炎症促进基因毒性化合物释放

炎症通过招募的免疫细胞及组织驻留细胞增加氧化应激，促使活性氧（ROS）与活性氮（RNS）等基因毒性化合物释放。促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）及转化生长因子-β（TGF-β）可诱导非吞噬细胞分泌ROS与RNS，吞噬细胞则在炎症介导下活化后释放此类物质。这些物质可导致肠上皮细胞（IECs）出现单链断裂、双链断裂、无碱基位点及核苷酸修饰等多种DNA损伤，直接触发肿瘤发生。此外，慢性炎症还可通过调控TGF-β表达促进上皮-间质转化（EMT），这是驱动肿瘤侵袭与转移的关键过程。炎症诱导的基因毒性环境不仅作用于肠上皮细胞，还可影响肠道干细胞，通过激活肿瘤存活与生长通路、诱导抗凋亡蛋白如Bcl-2与Bcl-xL表达，驱动组织过度再生，同时促进非干细胞去分化为干样细胞，增加突变负荷与肿瘤发生风险。

2.2 炎症对肿瘤信号通路的影响

慢性炎症调控多个与肿瘤起始和进展相关的细胞因子受体介导信号通路。核因子κB（NF-κB）可被TNF受体与IL-1受体下游信号激活，参与调控促炎细胞因子、细胞黏附分子及免疫细胞发育与活性。研究显示，NF-κB激活与磷脂酰肌醇-3-激酶调节亚基3（PIK3R3）表达正相关，后者进一步调控磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）。PI3K激活AKT后，可促进TNF-α过量产生，加剧炎症并推动溃疡性结肠炎（UC）向结直肠癌转化；PI3K/AKT通路还可抑制促凋亡蛋白如Bcl-2关联死亡启动子（Bad）与半胱天冬酶-9（Caspase-9）生成，通过促进血管内皮生长因子（VEGF）生成诱导血管生成以保障肿瘤血供，并抑制调节性T细胞（Tregs）功能或调控巨噬细胞极化以支持肿瘤生长与转移。除NF-κB与PI3K/AKT通路外，炎症还可通过IL-6和/或IL-11下游信号触发gp130依赖的转录因子STAT-3激活，癌症相关成纤维细胞与髓系细胞产生的IL-11在胃肠道肿瘤进展中对STAT-3通路的激活作用强于IL-6，且与患者不良预后密切相关。此外，结直肠癌早期常见的TP53功能获得性突变可增强TNF、NF-κB与STAT-3信号；AKT与细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）则通过修饰含氧化敏感半胱氨酸残基的蛋白功能，或上调c-Myc、细胞周期蛋白D1等增殖相关基因表达，驱动细胞周期进展与肿瘤生长，ERK1/2激活还可通过调控Bcl-2与Bcl-xL表达参与细胞存活调控。Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）通路同样受炎症调控，β-catenin介导的Wnt信号转导可激活基因表达，驱动不受控的细胞分裂与肿瘤生长、维持癌症干细胞自我更新能力并促进上皮-间质转化，同时支持肿瘤生长并保护肿瘤免受免疫攻击。

2.3 炎症对结直肠癌相关基因表达的影响

NOTCH与p53等基因参与结直肠癌发展，炎症可通过表观遗传机制沉默关键抑癌基因。慢性炎症诱导IL-1β、IL-6与TNF-α等促炎因子释放，调控DNA甲基转移酶（DNMT）-1与DNMT3的表达，进而改变NOTCH与p53基因的甲基化模式与表达水平，影响结直肠癌进展。例如p53基因启动子区高甲基化可使其表达下调，导致肿瘤细胞失控增殖；炎症诱导的NOTCH信号可通过TGF-β依赖性中性粒细胞招募，促进KRAS驱动型结直肠癌的高度侵袭性转移。此外，衰老相关促炎细胞因子IL-1α表达下调与DNMT3A表达下降相关，抗IL-1α治疗可通过阻断IL-1α/IL-1R1轴抑制肿瘤细胞生长，且IL-1α mRNA水平在70岁以上患者肿瘤组织中显著升高，可作为肺癌风险预测指标；人结直肠癌组织中IL-1α mRNA表达亦显著升高，并与临床分期及转移状态正相关，可用于预测结直肠癌起始与进展。

2.4 炎症增加前列腺素类介质生成

慢性炎症过程中，环氧合酶1（COX1）与环氧合酶2（COX2）依赖途径产生前列腺素类脂质介质，其中前列腺素E₂（PGE₂）是结直肠癌中最丰富的前列腺素，可通过诱导DNMT1与DNMT3B表达、促进癌症干细胞克隆扩增驱动肿瘤起始与生长，该过程由NF-κB信号激活介导。PGE₂还可通过调控巨噬细胞极化、诱导髓源性抑制细胞（MDSCs）与Tregs分化、抑制自然杀伤（NK）细胞依赖的肿瘤微环境重塑，帮助肿瘤实现免疫逃逸。

2.5 炎症对癌症相关通路表观遗传沉默的影响

慢性炎症可通过调控微小RNA（miRNA）与长链非编码RNA（lncRNA）的表达与活性，影响结直肠癌两大核心驱动通路Wnt与Hippo的功能，还可调控p53、STAT-3与NF-κB信号通路。例如溃疡性结肠炎患者及脂多糖诱导的脓毒症小鼠模型、葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎小鼠模型中，肠上皮细胞lncRNA H19表达均显著升高，该变化由中性粒细胞、固有淋巴样细胞、Th17与Th22细胞产生的IL-22驱动，lncRNA H19可通过增强肠上皮细胞增殖与结肠上皮再生，促进恶性细胞增殖。

2.6 炎症诱导的肠道菌群失调驱动结直肠癌

炎性衰老破坏肠道微生态稳态，导致有益菌减少、致病菌与促炎微生物富集。特定菌株可通过多种机制促进肿瘤发生：携带聚酮合酶基因岛的产肠毒素大肠杆菌（pks⁺E. coli）可产生大肠杆菌素，诱导突变性DNA损伤；肠道菌群产生的没食子酸可在小鼠模型中将抑瘤环境转化为促癌环境；肠道屏障破坏后，微生物及其产物如脂多糖（LPS）进入组织，招募髓系细胞至肿瘤微环境（TME）放大炎症反应。具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）在结直肠癌患者中丰度显著升高且与不良预后相关，其可通过激活β-连环蛋白信号上调癌基因（细胞周期蛋白D1、MYC）与促炎信号（TNF、IL-17），并通过招募具有免疫抑制功能的MDSCs、肿瘤相关中性粒细胞（TANs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与未成熟树突状细胞（DCs），以及触发趋化因子CXCL8与CXCL1表达增强肿瘤细胞迁移能力，同时通过与T细胞免疫球蛋白与ITIM结构域（TIGIT）结合抑制T细胞活化、削弱NK细胞对结肠肿瘤细胞的清除能力，促进肿瘤进展。产肠毒素脆弱拟杆菌（Enterotoxigenic Bacteroides fragilis）则可诱导结肠上皮细胞炎症反应，招募MDSCs至肿瘤微环境抑制抗肿瘤免疫应答。此外，污染食物中的致病真菌如曲霉属、青霉属与镰刀菌属可通过产生黄曲霉毒素、展青霉素、单端孢霉烯与伏马菌素等真菌毒素直接促癌，部分真菌属的丰度也与结直肠癌发生相关，其细胞壁成分被抗原提呈细胞模式识别受体（PRRs）识别后可激活酪氨酸激酶并触发NF-κB通路介导的炎症反应，可能在老年结直肠癌发病中发挥重要作用。

3 免疫衰老与结直肠癌

衰老是免疫衰老的主要驱动因素，其特征为免疫细胞显著改变、免疫功能受损与慢性炎症，免疫衰老本身即可加剧炎性衰老进程，进而通过上述机制促进结直肠癌发生。免疫衰老可由感染或肿瘤微环境抗原刺激、端粒-端粒酶系统破坏、胸腺退化及慢性炎症等因素驱动，性别差异也可通过激素、遗传与社会文化因素影响免疫衰老进程。衰老细胞可通过分泌衰老相关分泌表型（SASP）因子如IL-6上调HLA-E表达，抑制NK细胞与T细胞对癌前病变的清除能力。免疫衰老广泛影响各类免疫细胞，重塑肿瘤微环境。

3.1 衰老的天然免疫细胞在结直肠癌中的作用

3.1.1 巨噬细胞

老年个体巨噬细胞抗原提呈能力下降，主要组织相容性复合体（MHC）II类分子与共受体表达减少，更易向促肿瘤表型极化，通过细胞外基质重塑、血管生成与免疫抑制促进肿瘤生长。衰老巨噬细胞呈现永久性细胞周期阻滞（如p16^INK4a上调）、吞噬功能下降及SASP特征，分泌的IL-6、IL-8、IL-1α、IL-10、趋化因子配体18（CCL18）、基质金属蛋白酶（MMPs）、TGF-β1与VEGF等因子均可促进癌症发展。单细胞测序研究显示，结直肠癌中存在衰老相关巨噬细胞（SAMs），其通过尿激酶型纤溶酶原激活剂及其受体（PLAU/PLAUR）激活NF-κB通路驱动肿瘤增殖、转移与异质性；靶向沉默PLAU可抑制NF-κB/上皮-间质转化信号，减少肿瘤生长与转移并促进凋亡，同时增强CD4⁺/CD8⁺T细胞浸润。此外，SPP1⁺肿瘤相关巨噬细胞高度表达CCL20、CXCL1、MMP12、CXCL10、IL6与CCL5等衰老相关因子，与不良预后及免疫治疗耐药相关，肿瘤来源的IL-6还可诱导巨噬细胞衰老，形成促瘤正反馈环路。

3.1.2 树突状细胞

衰老树突状细胞（DCs）通过四条途径参与结直肠癌进展：一是功能失活，肿瘤微环境中DCs迁移与成熟能力受损，导致T细胞 priming不足与临床预后恶化，肿瘤来源γδ调节性T细胞可通过程序性死亡配体1（PD-L1）与STAT-3信号通路诱导DCs衰老；二是抗原提呈功能受损，衰老DCs丧失有效抗原加工与T细胞刺激能力，同时分泌IL-6、IL-10等炎症因子，既驱动慢性炎症又削弱细胞毒性T细胞应答，老年个体DCs共刺激分子CD80、CD86表达下降，IL-12生成减少，吞噬能力、干扰素（IFN）生成与趋化能力均受损；三是介导免疫治疗耐药，衰老DCs在肿瘤微环境中积累会限制CD8⁺T细胞浸润与活化，阻断PD-L1/STAT-3通路可恢复抗肿瘤免疫应答；四是作为衰老肿瘤微环境的组成部分，衰老DCs通过NLRP3炎症小体激活释放IL-1β，驱动老年小鼠慢性炎症与结直肠癌进展，抑制NLRP3可减缓肿瘤生长。

3.1.3 自然杀伤细胞

衰老NK细胞通过数量减少与功能缺陷促进结直肠癌进展：老年个体与结直肠癌患者外周及肿瘤浸润NK细胞中，具有抗肿瘤活性的CD56^dimCD16⁺亚群频率显著降低，而无有效抗肿瘤功能的CD56^bright与CD56^dimCD16^-亚群增多；肿瘤浸润NK细胞活化受体如NKG2D与自然细胞毒性受体（NKp46、NKp30）表达下降，穿孔素与颗粒酶B水平降低，IL-2与IFN分泌减少，削弱免疫应答。单细胞研究显示，结直肠癌中存在PD1⁺、RGS1⁺等耗竭/衰老样转录特征的肿瘤相关NK细胞亚群，与T细胞招募障碍及免疫治疗耐药相关，其杀伤能力丧失，同时通过SASP分泌IL-6与IL-10，既维持慢性炎症又抑制有效抗肿瘤应答。肿瘤微环境的缺氧与持续TGF-β暴露可进一步抑制NK细胞毒性相关分子表达，加速其衰老进程。

3.1.4 中性粒细胞

衰老中性粒细胞通过吞噬能力下降、趋化功能受损与 Toll 样受体（TLRs）功能失调参与肿瘤微环境重塑。其比例与癌症进展正相关，清除衰老中性粒细胞可显著抑制小鼠前列腺癌生长，还能抑制CD8⁺T细胞聚集与活性，削弱T细胞介导的肿瘤清除作用。衰老中性粒细胞通过SASP因子如IL-6激活JAK/STAT-3信号通路，驱动肿瘤细胞增殖、存活、侵袭与转移；其分泌的大量促炎细胞因子、趋化因子与microRNA可进一步损害吞噬功能与活性氧（ROS）生成，同时招募MDSCs与Tregs等免疫抑制细胞，促进血管生成与细胞外基质重塑，助力肿瘤生长与转移。CXCR4^highCD62L^low表型的衰老中性粒细胞亚群可在肿瘤微环境中富集，通过释放线粒体DNA形成线粒体依赖性非致死性中性粒细胞胞外诱捕网（NETs），捕获肿瘤细胞并增强其迁移能力；化疗诱导的衰老中性粒细胞释放富含调控小RNA的外泌体，还可介导化疗耐药并诱导肿瘤细胞上皮-间质转化。

3.1.5 髓源性抑制细胞

衰老髓源性抑制细胞（MDSCs）通过SASP（包括IL-6、IFN-γ、IL-1β、TNF-α、VEGF与GM-CSF）与功能状态改变，在肿瘤进展与免疫逃逸中发挥关键作用，可通过激活雄激素受体通路增强癌细胞存活与增殖，或通过NF-κB通路削弱免疫治疗疗效。治疗诱导的衰老（TIS）可使衰老细胞持续释放SASP因子，招募并激活MDSCs等免疫抑制髓系群体，钝化抗肿瘤免疫并介导治疗抵抗。老年与荷瘤小鼠中，衰老MDSCs在IL-6与GM-CSF等SASP刺激下扩增，与免疫抑制及不良预后相关，其通过分泌精氨酸酶-1与IL-10抑制效应T细胞活性，营造免疫抑制微环境；衰老肿瘤细胞释放的线粒体DNA还可通过激活cGAS-STING通路增强多形核MDSCs（PMN-MDSCs）的免疫抑制作用，形成正向反馈环路。

3.2 衰老的适应性免疫细胞在结直肠癌中的作用

3.2.1 T细胞

衰老导致胸腺退化，初始T细胞生成减少而记忆与耗竭T细胞扩增。衰老CD8⁺T细胞因穿孔素与颗粒酶B表达下降导致细胞毒性减弱，同时高表达PD-1、TIGIT、TIM-3等耗竭标志物，削弱早期肿瘤细胞清除能力；还可表现出调节性T细胞样行为，促进抗肿瘤免疫抑制，并伴随Th1/Th17效应应答下降，削弱细胞毒性支持。结直肠癌患者肿瘤内与外周T细胞均存在衰老表型，表现为KLRG1、CD57等衰老标志物上调、CD28丢失、增殖能力下降及细胞因子分泌改变，其SASP分泌IFN-γ、IL-6、TNF-α、IL-18与CCL5等因子，既可驱动慢性炎症、招募免疫抑制髓系细胞，还可通过CCL5/CCR5信号通路促进肿瘤进展、血管生成与髓系细胞免疫抑制重编程，同时IL-18可扩增MDSCs并增强其免疫抑制功能，孤立升高的IFN-γ则可通过上调吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）、PD-L1与细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）等免疫抑制分子，进一步削弱T细胞细胞毒性。老年结直肠癌患者中，衰老CD8⁺T细胞频率越高，临床复发、进展与死亡风险越高。肿瘤来源环磷酸腺苷（cAMP）可通过蛋白激酶A（PKA）-CREB与p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）激活诱导T细胞衰老，导致DNA损伤与细胞周期阻滞；老年CD8⁺T细胞还存在线粒体功能障碍、ROS升高与厌氧糖酵解依赖等代谢异常，削弱抗肿瘤细胞毒性。

3.2.2 B细胞

衰老B细胞增殖潜能下降、端粒缩短，高表达CD27^?IgD^?与p16^INK4a或γH2AX等衰老标志物，外周血CD19⁺B细胞比例降低、B细胞受体（BCR）多样性下降且克隆性增加。其通过SASP分泌IL-6、TNF-α等促炎因子加剧肠道黏膜慢性炎症，促进恶性转化与肿瘤进展；肿瘤微环境中的调节性B细胞可通过分泌IL-10抑制细胞毒性T细胞分泌TNF-α与IFN-γ，促进肿瘤生长；衰老B细胞还可累积年龄相关B细胞并产生自身抗体，形成免疫复合物激活补体并重塑组织；此外，其生成高亲和力抗体的能力下降，可能削弱肿瘤抗原识别与清除能力，还可与Tregs及MDSCs相互作用，放大免疫抑制通路以促进肿瘤免疫逃逸。

3.3 免疫衰老通过肠道微生物组调控结直肠癌

衰老导致先天与适应性免疫功能下降与紊乱，削弱对机会致病菌的清除能力，促进肠道有益菌耗竭与菌群失调，如促炎菌具核梭杆菌与产肠毒素脆弱拟杆菌（ETBF）在老年结直肠癌患者中丰度升高，其通过释放毒力因子激活上皮NF-κB与Wnt信号驱动癌变。衰老免疫细胞的SASP表型释放IL-6、IL-1β、TNF-α等促炎因子与趋化因子，破坏黏膜屏障并改变肠道菌群组成，而菌群失调又可进一步加剧免疫衰老，形成双向恶性循环。粪菌移植实验显示，结直肠癌患者粪便可诱导无菌小鼠出现肠道息肉增多、菌群多样性下降、有益菌如普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）耗竭、致病菌如脆弱拟杆菌富集，同时促炎标志物C-X-C基序趋化因子受体1（CXCR1）、CXCR2、IL17A、IL22、IL23A表达升高与免疫细胞浸润增加等促癌表型。此外，衰老相关体液免疫功能下降导致分泌型IgA减少，无法限制有害菌过度增殖，使产大肠杆菌素的大肠杆菌与脆弱拟杆菌定植增加，通过诱导DNA损伤启动癌变；衰老的调节性T细胞与树突状细胞功能失调可破坏对肠道抗原的耐受，驱动针对共生菌的异常免疫激活，促进致癌菌种筛选与扩增，如粪肠球菌常因年龄相关免疫衰退而过度生长，其产生的ROS与RNS等代谢产物可直接损伤DNA，并激活癌基因或灭活抑癌基因。衰老相关菌群失调还可减少保护性短链脂肪酸（SCFAs）如丁酸、乙酸与丙酸的生成，削弱其对FOXP3⁺调节性T细胞免疫抑制功能的支持作用与上皮修复能力；同时致病菌增加可生成次级胆汁酸、亚硝胺与三磷酸肌醇等致癌代谢产物，进一步促进肠道上皮损伤与恶性转化。

4 结论

本综述系统阐述了炎性衰老与免疫衰老对结直肠癌发生发展过程中先天与适应性免疫细胞群的调控作用、核心细胞机制及对肠道微生物组的重塑效应。衰老作为结直肠癌发病的关键生物学决定因素，主要通过炎性衰老与免疫衰老双重过程发挥作用：炎性衰老以慢性低度炎症为特征，驱动先天与适应性免疫细胞获得促炎表型，通过持续氧化应激、DNA损伤及促增殖性细胞因子信号异常，将原本用于组织修复的增殖刺激转化为结肠上皮不受控的细胞分裂；免疫衰老则通过损害免疫监视与抗肿瘤免疫，驱动细胞耗竭与功能失调，同时借助SASP营造肿瘤允许性微环境，使免疫细胞无法正常执行调控与抗肿瘤功能。二者还深刻影响肠道微生物组，通过破坏肠道屏障完整性、